Chemical Genetic Targeting of the LRRK2 GTPase Domain
Deze studie toont aan dat het chemisch targeten van de LRRK2 Roc-COR GTPase-domein een levensvatbare alternatieve therapeutische strategie biedt om de kinaseactiviteit gedeeltelijk te downreguleren en potentieel de on-target toxiciteit te verminderen die geassocieerd wordt met volledige kinase-inhibitie bij de ziekte van Parkinson.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van een preprint die niet peer-reviewed is. Dit is geen medisch advies. Neem geen gezondheidsbeslissingen op basis van deze inhoud. Lees de volledige disclaimer
Parkinson is een aandoening die het lichaam langzaam het vermogen ontneemt om soepel te bewegen, vaak beginnend met een tremor in de hand. Voor veel patiënten ligt de kernoorzaak in een enkel gen genaamd LRRK2. Dit gen geeft instructies voor het bouwen van een enorm eiwit dat fungeert als een moleculaire machine binnen cellen. Normaal gesproken helpt deze machine bij het reguleren van hoe cellen communiceren en bewegen, maar wanneer het gen een mutatie draagt, draait de machine te heet, wat een te hoge activiteit produceert die uiteindelijk de hersenen beschadigt. Jarenlang hebben wetenschappers geprobeerd dit te herstellen door medicijnen te ontwikkelen die fungeren als een rem op de motor van de machine, specifiek gericht op het deel dat de energie genereert. Deze medicijnen liepen echter tegen een moeilijk probleem aan: wanneer ze de motor te veel vertragen, veroorzaken ze ook ernstige bijwerkingen in de longen en nieren, waardoor het moeilijk is om ze veilig bij mensen te gebruiken. Dit heeft onderzoekers doen zoeken naar een andere manier om de machine te controleren, een manier die wellicht een zachtere, meer precieze aanpassing biedt in plaats van een volledige uitschakeling.
Het eiwit in kwestie is een complexe structuur met verschillende duidelijke onderdelen, waaronder een motor die een kinase wordt genoemd en een bedieningsschakelaar bekend als een GTPase. Hoewel de motor het primaire focuspunt van de medicijnontwikkeling is geweest, is de bedieningsschakelaar grotendeels onverkend gebleven als therapeutisch doelwit. In deze nieuwe studie probeerden onderzoekers te zien of ze de bedieningsschakelaar in plaats daarvan konden targeten. Hun doel was om een manier te vinden om de schakelaar te activeren om de snelheid van de motor op natuurlijke wijze omlaag te brengen, in de hoop de harde bijwerkingen te vermijden die worden veroorzaakt door het direct blokkeren van de motor. Om dit te doen, gebruikten ze een slimme strategie genaamd chemische genetica, wat inhoudt dat het eiwit licht wordt aangepast zodat bestaande medicijnen, ontworpen voor een ander eiwit, eraan kunnen binden. Ze namen een medicijn dat oorspronkelijk was ontwikkeld om een specifiek type kanker te behandelen door een ander eiwit te targeten, en ontwierpen het Parkinson-gerelateerde eiwit zo dat het dit medicijn accepteert.
Het team creëerde eerst een versie van het LRRK2-eiwit die gemodificeerd was met een paar specifieke veranderingen in de structuur, wat in feite een nieuwe holte creëerde waarin het medicijn kon passen. Ze testten dit gemodificeerde eiwit in het laboratorium en ontdekten dat het medicijn, bekend als divarasib, inderdaad aan het eiwit kon binden. Met behulp van hoogwaardige beeldvorming bevestigden ze dat het medicijn zich precies in de holte nestelde zoals het dat doet bij zijn oorspronkelijke doelwit, waardoor een stabiele verbinding werd gevormd. Dit bewees dat de bedieningsschakelaar van het Parkinson-eiwit fysiek kan worden geactiveerd door een medicijn, een belangrijke stap voorwaarts aangezien dit soort schakelaars lang als te moeilijk te targeten werden beschouwd.
Toen de onderzoekers dit gemodificeerde eiwit in menselijke cellen introduceerden en het medicijn toevoegden, observeerden ze een fascinerend en onverwacht resultaat. Het medicijn verminderde de activiteit van de motor van het eiwit succesvol, maar stopte deze niet volledig. In plaats van de machine volledig uit te zetten, leek het medicijn de machine af te stellen naar een lager, veiliger niveau. Deze uitkomst verschilt van wat er gebeurt wanneer wetenschappers traditionele medicijnen gebruiken die de motor direct blokkeren. Die traditionele medicijnen hebben de neiging de machine volledig uit te schakelen, wat leidt tot de toxische bijwerkingen die in eerdere klinische studies werden gezien. In tegen plaats zorgt het activeren van de bedieningsschakelaar met het medicijn ervoor dat de schadelijke overactiviteit wordt verminderd zonder de noodzakelijke functies van het eiwit te elimineren. De onderzoekers ontdekten ook dat een specifieke verandering in de structuur van het eiwit, die zij hadden geïntroduceerd om het medicijn te laten binden, eigenlijk verantwoordelijk was voor het feit dat het eiwit in de eerste plaats te snel draaide. Door dit structurele defect te herstellen met een tweede, compenserende verandering, konden ze het eiwit kalmeren zelfs zonder het medicijn, wat bevestigde dat de bedieningsschakelaar en de motor nauw met elkaar verbonden zijn.
De studie suggereert dat de bedieningsschakelaar niet werkt als een eenvoudige aan/uit-knop, maar als een fijnregelaar die bepaalt hoe hard de motor werkt. Wanneer het medicijn aan de schakelaar bindt, verstoort het de interne structuur van het eiwit op een manier die de motor op natuurlijke wijze vertraagt, maar toch genoeg activiteit laat voor de cel om normaal te functioneren. Deze bevinding biedt een veelbelovend nieuw pad voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Het suggereert dat toekomstige therapieën het eiwit niet volledig hoeven te stilleggen om effectief te zijn. In plaats daarvan, door de bedieningsschakelaar te targeten, kunnen artsen mogelijk de balans van het eiwit herstellen naar een gezonde staat, wat potentieel de gevaarlijke bijwerkingen vermijdt die eerdere behandelingen hebben vertraagd. Hoewel dit werk in cellen is uitgevoerd en nog niet bij mensen, biedt het een sterk bewijs van concept dat het targeten van de bedieningsschakelaar een levensvatbaar en potentieel veiliger alternatief is voor de huidige aanpak van het direct blokkeren van de motor.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.