Phenotypic screens identify biologic regulators of nanoparticle uptake in diffuse midline glioma
पेशेंट-डिराइव्ड डिफ्यूज़ मिडलाइन ग्लियोमा मॉडल्स में एक पूल्ड CRISPR-Cas9 स्क्रीन का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने CTNNB1 को नैनोपार्टिकल अपटेक के एक प्रमुख नकारात्मक नियामक के रूप में पहचाना और खुलासा किया कि इसकी रिक्ति (depletion) कोशिका की कठोरता और एंडोसाइटिक तंत्र को बदल देती है, जिससे बाल चिकित्सा मस्तिष्क ट्यूमर के लिए नैनोपार्टिकल वितरण रणनीतियों को अनुकूलित करने हेतु एक 'बायोलॉजी-फर्स्ट' दृष्टिकोण स्थापित होता है।
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डिफ्यूज़ मिडलाइन ग्लियोमा (diffuse midline glioma) नामक मस्तिष्क के एक विशिष्ट और विनाशकारी ट्यूमर से पीड़ित बच्चों के लिए, उपचार का मार्ग एक कठिन जैविक दीवार द्वारा अवरुद्ध है। ये ट्यूमर मस्तिष्क के केंद्र में, पॉन्स (pons) या थैलेमस (thalamus) जैसी गहरी संरचनाओं में उत्पन्न होते हैं, जिससे इन्हें सर्जरी द्वारा निकालना असंभव हो जाता है। हालांकि रेडिएशन (विकिरण) कुछ समय के लिए राहत देता है, लेकिन यह बीमारी लगभग हमेशा वापस आ जाती है। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से यह आशा की है कि नैनोकण (nanoparticles) नामक छोटे, इंजीनियर किए गए कण इन ट्यूमर तक सीधे जीवन रक्षक दवाएं पहुंचा सकते हैं, जिससे शरीर की प्राकृतिक रक्षा प्रणालियों को बायपास किया जा सके। हालांकि, एक मौलिक रहस्य ने प्रगति को रोक दिया है: भले ही ये कण ट्यूमर तक पहुँच भी जाएं, कैंसर कोशिकाएं अक्सर उन्हें अंदर आने से मना कर देती हैं। कोशिकाएं द्वारपाल (gatekeepers) की तरह कार्य करती हैं, और बिना यह समझे कि कौन से विशिष्ट जैविक स्विच इन द्वारों को नियंत्रित करते हैं, डॉक्टर उस दरवाजे को खोलने के लिए मजबूर नहीं कर सकते।
इसे हल करने के लिए, शोधकर्ताओं को इस बात से आगे बढ़ने की आवश्यकता थी कि कौन से रासायनिक आकार सबसे अच्छा काम कर सकते हैं। इसके बजाय, उन्होंने कैंसर कोशिकाओं से ही यह पूछने का निर्णय लिया कि वे अपने भीतर क्या ग्रहण करती हैं। कोशिकाओं को हजारों छिपे हुए लीवरों वाली एक जटिल मशीन की तरह मानकर, टीम ने यह पता लगाने की कोशिश की कि कौन से लीवर खींचने पर कोशिकाएं नैनोकनों को स्वीकार करने के लिए अधिक इच्छुक हो जाती हैं। यह दृष्टिकोण बेहतर कणों को डिजाइन करने के बजाय लक्ष्य की जीव विज्ञान (biology) को समझने पर केंद्रित है, एक ऐसी रणनीति जो सबसे जिद्दी कैंसरों में दवा पहुंचाने के नए तरीके खोल सकती है।
एक नए अध्ययन में, ब्रॉड इंस्टीट्यूट (Broad Institute) और बोस्टन चिल्ड्रन्स हॉस्पिटल (Boston Children's Hospital) सहित संस्थानों के वैज्ञानिकों की एक टीम ने इस समस्या को हल करने के लिए एक ऐसी विधि का उपयोग किया जो जीनोम को स्विचों के एक विशाल पुस्तकालय की तरह मानती है। उन्होंने डिफ्यूज़ मिडलाइन ग्लियोमा के रोगी-व्युत्पन्न मॉडल (patient-derived models) के साथ काम किया, और लैब में इन ट्यूमर कोशिकाओं को विकसित किया ताकि एक जीवित परीक्षण स्थल बनाया जा सके। शोधकर्ताओं ने एक शक्तिशाली आनुवंशिक उपकरण का उपयोग किया जिससे इन कोशिकाओं में हजारों अलग-अलग जीन को एक-एक करके व्यवस्थित रूप से बंद किया गया। वे एक विशिष्ट परिणाम की तलाश में थे: किन कोशिकाओं में, एक विशिष्ट जीन को अक्षम करने के बाद, अचानक नैनोकनों को निगलने की क्षमता बहुत बेहतर हो गई? इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने फ्लोरोसेंट नैनोकणों को कोशिकाओं में डाला। ये कण सूक्ष्मदर्शी (microscope) के नीचे चमकते थे, जिससे वैज्ञानिकों को अपनी कोशिकाओं को दो समूहों में बांटने में मदद मिली: वे जिन्होंने बहुत अधिक चमकते हुए कार्गो को ग्रहण किया था और वे जिन्होंने बहुत कम ग्रहण किया था।
"उच्च ग्रहण" (high uptake) वाली कोशिकाओं की तुलना "कम ग्रहण" (low uptake) वाली कोशिकाओं के आनुवंशिक मेकअप से करके, टीम यह पहचानने में सक्षम हुई कि कौन से जीन नैनोकनों को रोकने के लिए जिम्मेदार थे। इस स्क्रीन ने इस जैविक अवरोध में एक आश्चर्यजनक नेता का खुलासा किया: बीटा-कैटिनिन (beta-catenin) नामक एक प्रोटीन। जिन कोशिकाओं में बीटा-कैटिनिन के जीन को बंद कर दिया गया था, उनमें नैनोकनों की बाढ़ आ गई। यह खोज महत्वपूर्ण थी क्योंकि बीटा-कैटिनिन कोशिकाओं को एक साथ थामे रखने और विकास संकेत भेजने की अपनी भूमिका के लिए जाना जाता है, लेकिन दवा वितरण के लिए द्वारपाल के रूप में इसकी भूमिका की पहले कभी खोज नहीं की गई थी। शोधकर्ताओं ने दो अलग-अलग रोगी मॉडलों में इस परिणाम की पुष्टि की और पाया कि बीटा-कैटिनिन को हटाने से कोशिकाएं नैनोकनों के प्रति अधिक ग्रहणशील हो गईं, चाहे कण की सतह का लेप (coating) कुछ भी हो या वे वसा (fat) या प्लास्टिक से बने हों।
यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, वैज्ञानिकों ने बीटा-कैटिनिन को हटाने पर कोशिकाओं के भीतर होने वाले परिवर्तनों की गहराई से जांच की। उन्होंने पाया कि इस प्रोटीन के नुकसान ने एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) शुरू की जिसने कोशिका के बाहरी कवच को नरम कर दिया। एक विशेष माइक्रोफ्लुइडिक डिवाइस का उपयोग करते हुए जो यह मापता है कि एक एकल कोशिका कितनी सख्त है, उन्होंने पाया कि बीटा-कैटिनिन-विहीन कोशिकाएं सामान्य कोशिकाओं की तुलना में काफी कम कठोर थीं। यह कोमलता कोशिकाओं के खाने के तरीके में आए बदलाव के साथ जुड़ी हुई थी। सामान्यतः, ये ट्यूमर कोशिकाएं मैक्रोपिनोसाइटोसिस (macropinocytosis) नामक एक प्रक्रिया पर निर्भर करती हैं, जहाँ वे तरल पदार्थ और मलबे की बड़ी मात्रा को निगल लेती हैं। जब बीटा-कैटिनिन को हटाया गया, तो यह निगलने वाली प्रक्रिया धीमी हो गई, और कोशिकाओं ने रिसेप्टर-मीडिएटेड एंडोसाइटोसिस (receptor-mediated endocytosis) नामक अधिक चयनात्मक विधि अपना ली, जहाँ वे अपने वातावरण से विशिष्ट वस्तुओं को पकड़ती हैं। व्यवहार में इस बदलाव ने कोशिकाओं को नैनोकनों को कुशलतापूर्वक खींचने में अधिक सक्षम बना दिया।
अध्ययन केवल एक प्रोटीन की पहचान करने तक ही सीमित नहीं रहा। जेनेटिक स्क्रीन ने कई अन्य मार्गों (pathways) को भी उजागर किया जो यह नियंत्रित करते हैं कि कोशिकाएं नैनोकनों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं, विशेष रूप से वे जो MAPK और mTOR सिग्नलिंग नेटवर्क से जुड़े हैं। ये कोशिका के भीतर संचार प्रणालियाँ हैं जो कैंसर में अक्सर अत्यधिक सक्रिय होती हैं। शोधकर्ताओं ने परीक्षण किया कि क्या वे मौजूदा दवाओं का उपयोग करके बीटा-कैटिनिन को बंद करने के प्रभाव की नकल कर सकते हैं जो इन सिग्नलिंग मार्गों को बाधित करती हैं। उन्होंने ट्यूमर कोशिकाओं को ट्रैमेतिनिब (trametinib) नामक दवा से उपचारित किया, जो MAPK मार्ग को रोकता है। परिणाम जेनेटिक प्रयोग के समान ही था: दवा से उपचारित कोशिकाओं ने काफी अधिक नैनोकनों को ग्रहण किया। यह सुझाव देता है कि डॉक्टर मौजूदा कैंसर दवाओं का उपयोग न केवल ट्यूमर कोशिकाओं को मारने के लिए, बल्कि उन्हें "प्राइम" (तैयार) करने के लिए भी कर सकते हैं, जिससे वे दवा ले जाने वाले नैनोकनों को प्राप्त करने के लिए अधिक खुले बन सकें।
ये निष्कर्ष इन कठिन मस्तिष्क ट्यूमर के इलाज के लिए एक नया ब्लूप्रिंट प्रदान करते हैं। नैनोकणों के रासायनिक डिजाइन को बार-बार बदलने के बजाय कि वे किस पर चिपकते हैं, यह शोध एक "बायोलॉजी-फर्स्ट" (जीव विज्ञान-प्रथम) दृष्टिकोण का सुझाव देता है। यह समझकर कि विशिष्ट नियामक (regulators) कोशिका प्रवेश को कैसे नियंत्रित करते हैं, वैज्ञानिक दवा वितरण में सुधार के लिए कोशिका की स्थिति को अस्थायी रूप से बदलने के तरीके पहचान सकते हैं। यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जेनेटिक स्क्रीनिंग और फार्माकोलॉजिकल हस्तक्षेप का संयोजन कैंसर कोशिकाओं में छिपी हुई कमजोरियों को प्रकट कर सकता है। हालांकि यह कार्य लैब में किया गया था, लेकिन यह एक ऐसे भविष्य की ओर इशारा करता है जहाँ उपचार रणनीतियों को रोगी के ट्यूमर के विशिष्ट जैविक परिदृश्य के अनुरूप तैयार किया जाएगा, जो संभावित रूप से एक बाधा को जीवन रक्षक उपचारों के लिए एक द्वार में बदल सकता है।
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