Glucocorticoid receptor activation reorganizes Wnt/LEF1 regulatory circuitry associated with therapeutic response in B-cell acute lymphoblastic leukemia
यह अध्ययन प्रकट करता है कि ग्लूकोकोर्टिकोइड रिसेप्टर सक्रियण, LEF1 को Wnt-उत्तरदायी तत्वों से ग्लूकोकोर्टिकोइड-उत्तरदायी स्थलों की ओर स्थानांतरित करके, B-सेल एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया में Wnt/LEF1 नियामक सर्किट्री को पुनर्गठित करता है, एक ऐसी प्रक्रिया जो चिकित्सीय संवेदनशीलता और प्रतिरोध को निर्धारित करने वाली विशिष्ट क्रोमैटिन अवस्थाओं को स्थापित करती है।
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B-सेल एक्यूट लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (B-cell acute lymphoblastic leukemia), जो रक्त और अस्थि मज्जा का एक कैंसर है, के विरुद्ध लड़ाई में, डॉक्टर ग्लूकोकोर्टिकोइड्स (glucocorticoids) नामक दवाओं के एक वर्ग पर बहुत अधिक भरोसा करते हैं। ये दवाएं, जिनमें प्रेडनिसोन (prednisone) जैसे सामान्य स्टेरॉयड शामिल हैं, उपचार का एक आधार स्तंभ हैं क्योंकि वे कैंसर कोशिकाओं को बढ़ने से रोकने और, महत्वपूर्ण रूप से, उन्हें आत्म-विनाश करने के लिए मजबूर करती हैं। दशकों से, इस दृष्टिकोण ने अनगिनत जीवन बचाए हैं, फिर भी एक जिद्दी समस्या बनी हुई है: कुछ कैंसर कोशिकाएं इन दवाओं को अनदेखा करना सीख लेती हैं, प्रतिरोधी बन जाती हैं और बीमारी को वापस आने का कारण बनती हैं। यह समझना कि ये कोशिकाएं उपचार का पालन कैसे करती हैं या उसे कैसे अनदेखा करती हैं, अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि इलाज और पुनरावृत्ति (relapse) के बीच का अंतर अक्सर कोशिका के भीतर उन सूक्ष्म आणविक स्विचों पर निर्भर करता है जो यह नियंत्रित करते हैं कि वह जीवित रहेगी या मर जाएगी।
प्रत्येक कोशिका के भीतर, निर्देशों का एक जटिल नेटवर्क होता है जो कोशिका को बताती है कि क्या करना है। इन निर्देशों के एक सेट में ग्लूकोकोर्टिकोड रिसेप्टर (glucocorticoid receptor) नामक एक प्रोटीन शामिल है, जो एक चाबी की तरह कार्य करता है जो स्टेरॉयड दवा की उपस्थिति में कोशिका की आनुवंशिक मशीनरी को खोल देता है। निर्देशों के एक अन्य सेट में Wnt नामक एक अलग मार्ग (pathway) शामिल है, जो कोशिका की पहचान और व्यवहार को निर्धारित करने में मदद करता है। वैज्ञानिकों को लंबे समय से संदेह था कि ये दो प्रणालियाँ आपस में बातचीत करती हैं, लेकिन उस संवाद की सटीक प्रकृति स्पष्ट नहीं थी। सेंट जूड चिल्ड्रन्स रिसर्च हॉस्पिटल (St. Jude Children's Research Hospital) के शोधकर्ताओं के एक नए अध्ययन ने अब उच्च परिभाषा (high definition) में इस अंतःक्रिया का मानचित्रण किया है, जिससे पता चला है कि जब स्टेरॉयड दवा कोशिका में प्रवेश करती है, तो वह केवल जीन्स को एक समान तरीके से चालू या बंद नहीं करती है। इसके बजाय, यह सक्रिय रूप से कोशिका के आंतरिक वायरिंग को पुनर्गठित करती है, प्रमुख प्रोटीनों की स्थितियों को फिर से व्यवस्थित करती है ताकि एक नई स्थिति बनाई जा सके जो या तो कैंसर कोशिका की मृत्यु की ओर ले जाती है या, प्रतिरोधी मामलों में, उसे जीवित रहने की अनुमति देती है।
शोधकर्ताओं ने अपना अन्वेषण LEF1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन पर केंद्रित किया, जो Wnt निर्देश प्रणाली का एक प्रमुख हिस्सा है। उन्होंने ल्यूकेमिया कोशिकाओं को डेक्सामेथासोन (dexamethasone), एक शक्तिशाली स्टेरॉयड दवा, के साथ उपचारित किया और समय के साथ जीनोम पर LEF1 की गति का अवलोकन किया। उन्होंने पाया कि इसमें एक तीव्र और नाटकीय पुनर्गठन हुआ। दवा के कारण LEF1 तीन अलग-अलग तरीकों से व्यवहार करने लगा, यह इस पर निर्भर था कि वह कहाँ स्थित है। कुछ स्थानों पर, LEF1 को दूर धकेल दिया गया, यानी वह DNA से अलग हो गया। अन्य स्थानों पर, वह अपनी जगह पर बना रहा। लेकिन तीसरे समूह के स्थानों में, LEF1 को उन नई जगहों पर सक्रिय रूप से लाया गया जहाँ वह पहले कभी नहीं गया था। यह हलचल दवा के संपर्क में आने के मात्र एक घंटे के भीतर हुई, इससे बहुत पहले कि कोशिका में LEF1 प्रोटीन की मात्रा कम होना शुरू होती, जिससे यह सिद्ध हुआ कि दवा एक तत्काल संरचनात्मक परिवर्तन को प्रेरित कर रही थी, न कि केवल कोशिका के संसाधनों के समाप्त होने का इंतजार कर रही थी।
अध्ययन ने दिखाया कि ये तीन व्यवहार यादृच्छिक (random) नहीं थे। वे स्थान जहाँ LEF1 को दूर धकेला गया था, अक्सर वे क्षेत्र थे जो पहले से ही सक्रिय थे और कैंसर की पहचान को संचालित कर रहे थे। जब दवा आई, तो उसने LEF1 को इन स्थलों से हटा दिया, जिससे उन पुराने निर्देशों का प्रभावी ढंग से विघटन हुआ जो कैंसर कोशिका को जीवित रखते थे। इसके विपरीत, वे नए स्थान जहाँ LEF1 को लाया गया था, जीनोम के पहले शांत और निष्क्रिय क्षेत्र थे। दवा ने इन क्षेत्रों को खोल दिया, जिससे DNA सुलभ हो गया और अन्य प्रोटीनों को इसमें शामिल होने के लिए आमंत्रित किया गया। यह भर्ती प्रक्रिया एक समन्वित प्रयास था: जैसे ही LEF1 वहाँ पहुँचा, वह अपने साथ अन्य आवश्यक सहायक भी लाया, जिनमें DNA की संरचना को बदलने वाले प्रोटीन और जीन्स को चालू करने में मदद करने वाले अन्य प्रोटीन शामिल थे। इसका परिणाम उन पूरी तरह से नए नियामक केंद्रों (regulatory hubs) का निर्माण था जिनका उपयोग कैंसर कोशिका ने पहले कभी नहीं किया था।
महत्वपूर्ण रूप से, शोधकर्ताओं ने पाया कि यह पुनर्गठन सीधे तौर पर इस बात से जुड़ा था कि कैंसर कोशिकाएँ मरेंगी या जीवित रहेंगी। उन कोशिकाओं में जो दवा के प्रति संवेदनशील थीं, पुराने निर्देशों को हटाने और नए बनाने की प्रक्रिया पूरी तरह से काम कर गई, जिससे कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करने वाले जीन्स सक्रिय हो गए। हालांकि, प्रतिरोधी कोशिकाओं में, यह पुनर्गठन विफल रहा। वे नए स्थल जो खोले जाने चाहिए थे, बंद ही रहे, और वे पुराने स्थल जिन्हें हटाया जाना चाहिए था, सक्रिय रहे। शोधकर्ताओं ने देखा कि जिन रोगियों में उपचार के बाद बीमारी वापस आई थी, उनमें इन महत्वपूर्ण स्थलों पर DNA की सुलभता (accessibility) समाप्त हो गई थी, जिसने अनिवार्य रूप से दवा की कार्य करने की क्षमता पर दरवाजा बंद कर दिया था। यह बताता है कि प्रतिरोध केवल कोशिका में दवा के प्रवेश करने में विफलता का मामला नहीं है, बल्कि कोशिका के आंतरिक परिदृश्य (landscape) को दवा के काम करने से रोकने के लिए भौतिक रूप से परिवर्तित करने का मामला है।
यह सिद्ध करने के लिए कि ये विशिष्ट परिवर्तन ही दवा के प्रभाव का कारण थे, टीम ने प्रयोग किए जहाँ उन्होंने इन नए नियामक स्थलों को बाधित या परिवर्तित किया। जब उन्होंने दवा को नए स्थलों को खोलने या पुराने स्थलों से LEF1 को हटाने से रोका, तो कैंसर कोशिकाएं दवा की उपस्थिति में भी मरना बंद कर दीं। उन्होंने यह भी दिखाया कि यदि वे कृत्रिम रूप से कोशिकाओं में LEF1 की मात्रा बढ़ा देते, तो कैंसर उपचार के प्रति अधिक प्रतिरोधी हो जाता, जिससे पुष्टि हुई कि इन प्रोटीनों का संतुलन एक निर्णायक कारक है। इसके अलावा, उन्होंने पाया कि Wnt मार्ग, जिसका हिस्सा LEF1 है, सक्रिय रूप से दवा के प्रभावों के विरुद्ध लड़ता है। जब Wnt मार्ग सक्रिय था, तो इसने कोशिका को मारने की दवा की क्षमता को बाधित कर दिया, एक ढाल के रूप में कार्य करते हुए जिसने कैंसर की रक्षा की।
यह कार्य एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे एक ल्यूकेमिया कोशिका को स्टेरॉयड दवा द्वारा मरने के लिए चकमा दिया जा सकता है, और कैसे वह इसे अनदेखा करने के लिए विकसित हो सकती है। दवा कोशिका के आनुवंशिक परिदृश्य को भौतिक रूप से पुनर्गठित करके काम करती है, पुराने समर्थन संरचनाओं को नष्ट करके और मृत्यु की ओर ले जाने वाली नई संरचनाएं बनाकर। जब कोशिका प्रतिरोध करती है, तो ऐसा इसलिए होता है क्योंकि उसने इस पुनर्गठन को होने से रोकने के लिए अपने परिदृश्य को बदल लिया है। ये निष्कर्ष इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि प्रतिरोध को दूर करने की कुंजी केवल दवा पर ध्यान केंद्रित करने के बजाय, DNA में इन विशिष्ट संरचनात्मक परिवर्तनों को समझने और लक्षित करने में निहित है। इन आणविक बदलावों का मानचित्रण करके, शोधकर्ताओं ने चिकित्सा के लिए नए संभावित लक्ष्यों की पहचान की है, जो उन रोगियों के लिए एक मार्ग प्रशस्त करती है जिनका ल्यूकेमिया अब मानक उपचार के प्रति प्रतिक्रिया नहीं दे रहा है।
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