Glucocorticoid receptor activation reorganizes Wnt/LEF1 regulatory circuitry associated with therapeutic response in B-cell acute lymphoblastic leukemia

In de strijd tegen B-cel acute lymfoblastaire leukemie, een vorm van kanker van het bloed en de beenmerg, vertrouwen artsen zwaar op een klasse medicijnen die glucocorticociden worden genoemd. Deze medicijnen, waaronder veelvoorkomende steroïden zoals prednison, zijn een hoeksteen van de behandeling omdat ze kankercellen dwingen te stoppen met groeien en, cruciaal, om zichzelf te vernietigen. Decennialang heeft deze aanpak talloze levens gered, maar een hardnekkig probleem blijft bestaan: sommige kankercellen leren deze medicijnen te negeren, waardoor ze resistent worden en de ziekte terugkeert. Het begrijpen van hoe deze cellen precies beslissen om de behandeling wel of niet te gehoorzamen, is essentieel, want het verschil tussen een genezing en een recidief komt vaak neer op de minuscule moleculaire schakelaars binnen de cel die bepalen of de cel leeft of sterft.

Binnen elke cel bestaat er een complex netwerk van instructies dat de cel vertelt wat hij moet doen. Een set van deze instructies betreft een eiwit genaamd de glucocorticoïdreceptor, die werkt als een sleutel die het genetische apparaat van de cel ontgrendelt wanneer een steroïdmedicijn aanwezig is. Een andere set instructies betreft een ander pad dat bekend staat als Wnt, dat helpt bij het bepalen van de identiteit en het gedrag van de cel. Wetenschappers vermoedden al lang dat deze twee systemen met elkaar interageren, maar de exacte aard van die conversatie was onduidelijk. Een nieuwe studie van onderzoekers van het St. Jude Children's Research Hospital heeft deze interactie nu in hoge definitie in kaart gebracht, waarbij werd onthuld dat wanneer het steroïdmedicijn de cel binnendringt, het de genen niet simpelweg op een uniforme manier aan- of uitzet. In plaats daarvan reorganiseert het de interne bedrading van de cel actief, waarbij de posities van sleutelproteïnen herschikken om een nieuwe staat te creëren die ofwel leidt tot de dood van de kankercel of, in gevallen van resistentie, de cel in staat stelt te overleven.

De onderzoekers richtten hun onderzoek op een specifiek eiwit genaamd LEF1, dat een belangrijk onderdeel is van het Wnt-instructiesysteem. Ze behandelden leukemiecellen met dexamethason, een krachtig steroïdmedicijn, en observeerden hoe LEF1 zich over het genoom bewoog in de loop van de tijd. Wat ze vonden, was een snelle en dramatische reorganisatie. Het medicijn zorgde ervoor dat LEF1 op drie verschillende manieren reageerde, afhankelijk van waar het zich bevond. Op sommige plaatsen werd LEF1 weggeduwd, waarbij het loskwam van het DNA. Op andere plaatsen bleef het op zijn plek. Maar bij een derde groep locaties werd LEF1 actief naar nieuwe plekken geleid die het voorheen nooit had bezocht. Deze beweging vond plaats binnen slechts één uur na blootstelling aan het medicijn, lang voordat de hoeveelheid LEF1-eiwit in de cel begon te dalen, wat bewees dat het medicijn een onmiddellijke structurele verandering teweegbracht in plaats van simpelweg te wachten tot de cel uitgeput raakte.

De studie toonde aan dat deze drie gedragingen niet willekeurig waren. De plekken waar LEF1 werd weggeduwd, waren vaak gebieden die al actief waren en de identiteit van de kanker aanstuurden. Wanneer het medicijn arriveerde, ontnam het LEF1 aan deze locaties, waardoor de oude instructies die de kankercel in leven hielden, effectief werden afgebroken. Daarentegen waren de nieuwe plekken waar LEF1 naartoe werd geleid, voorheen stille, inactieve regio's van het genoom. Het medicijn opende deze regio's, waardoor het DNA toegankelijk werd en andere eiwitten werden uitgenodigd om deel te nemen. Dit rekruteringsproces was een gecoördineerde inspanning: naarmate LEF1 arriveerde, bracht het andere essentiële helpers mee, waaronder eiwitten die de structuur van het DNA herstructureren en anderen die helpen genen aan te zetten. Het resultaat was de creatie van geheel nieuwe regulatoire hubs die de kankercel nog nooit had gebruikt.

Cruciaal was dat de onderzoekers ontdekten dat deze reorganisatie direct verbonden was met de vraag of de kankercellen zouden sterven of overleven. In cellen die gevoelig waren voor het medicijn, werkte het proces van het wegnemen van oude instructies en het bouwen van nieuwe instructies perfect, wat leidde tot de activatie van genen die celdood triggeren. Echter, in cellen die resistent waren tegen het medicijn, faalde deze reorganisatie. De nieuwe locaties die geopend hadden moeten worden, bleven gesloten, en de oude locaties die afgebroken hadden moeten worden, bleven actief. De onderzoekers observeerden dat bij patiënten bij wie de ziekte na behandeling was teruggekeerd, het DNA op deze kritieke locaties de toegankelijkheid had verloren, waardoor de deur letterlijk op slot werd gedaan voor de werking van het medicijn. Dit suggereert dat resistentie niet alleen een kwestie is van het falen van het medicijn om de cel binnen te dringen, maar van het feit dat het interne landschap van de cel fysiek is veranderd om te voorkomen dat het medicijn zijn werk kan doen.

Om te bewijzen dat deze specifieke veranderingen de oorzaak waren van het effect van het medicijn, voerde het team experimenten uit waarbij ze deze nieuwe regulatoire locaties blokkeerden of veranderden. Wanneer ze voorkamen dat het medicijn de nieuwe locaties opende of dat LEF1 van de oude locaties werd verwijderd, stopten de kankercellen met sterven, zelfs in aanwezigheid van het medicijn. Ze toonden ook aan dat als ze de hoeveelheid LEF1 in de cellen kunstmatig verhoogden, de kanker resistenter werd tegen de behandeling, wat bevestigde dat de balans van deze eiwitten een beslissende factor is in de uitkomst. Bovendien ontdekten ze dat het Wnt-pad, waar LEF1 deel van uitmaakt, actief tegen de effecten van het medicijn vecht. Wanneer het Wnt-pad werd ingeschakeld, blokkeerde het de bekwaamheid van het medicijn om de cel te doden, waarbij het fungeerde als een schild dat de kanker beschermde.

Dit werk biedt een helder beeld van hoe een leukemiecel in de val kan worden gelokt om te sterven door een steroïdmedicijn, en hoe zij kan evolueren om die val te weerstaan. Het medicijn werkt door het genetische landschap van de cel fysiek te herschikken, de oude ondersteuningsstructuren af te breken en nieuwe te bouwen die tot de dood leiden. Wanneer de cel resistent is, komt dat doordat zij haar landschap heeft aangepast om deze herschikking te voorkomen. De bevindingen benadrukken dat de sleutel tot het overwinnen van resistentie ligt in het begrijpen en gericht aanpakken van deze specifieke structurele veranderingen in het DNA, in plaats van alleen te focussen op het medicijn zelf. Door deze moleculaire verschuivingen in kaart te brengen, hebben de onderzoekers nieuwe potentiële therapeutische doelwitten geïdentificeerd, wat een pad biedt voor patiënten bij wie de leukemie niet langer reageert op de standaardbehandeling.