Profiling of intestinal T cells reveals antigen-specific dependency on early-life programming for the generation of microbiota-reactive Tregs

चूहे की आंत के भीतर, सूक्ष्मजीवों का एक विशाल और अदृश्य शहर प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) के साथ एक नाजुक युद्धविराम में रहता है। यह आंतरिक परिदृश्य, जो बैक्टीरिया, कवक और वायरस से भरा हुआ है, स्वास्थ्य के लिए आवश्यक है, फिर भी यह एक निरंतर चुनौती पेश करता है: शरीर हानिरहित निवासियों और खतरनाक हमलावरों के बीच अंतर कैसे करता है? दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि प्रतिरक्षा प्रणाली अधिकांश सूक्ष्मजीव आबादी को अनदेखा करके इसे प्रबंधित करती है, और अपना ध्यान केवल कुछ विशिष्ट, सुप्रसिद्ध प्रजातियों पर केंद्रित करती है। प्रचलित दृष्टिकोण यह था कि प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया संकीर्ण थी, जो कुछ चुनिंदा बैक्टीरिया पर विशिष्ट मार्करों को लक्षित करती थी जबकि बाकी को बड़े पैमाने पर सहन करती थी। हालांकि, एक नया अध्ययन बताता है कि यह तस्वीर अधूरी है, जो मेजबान और उसके सूक्ष्मजीव समुदाय के बीच एक बहुत अधिक जटिल और व्यापक संवाद को प्रकट करती है।

यूनीवर्सिटी ऑफ कैलिफोर्निया, बर्कले के वैज्ञानिकों द्वारा किया गया यह शोध इस विचार को चुनौती देता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली केवल कुछ बैक्टीरिया प्रजातियों पर ही ध्यान देती है। इसके बजाय, उन्होंने पाया कि प्रतिरक्षा प्रणाली अध्ययन में उपयोग किए गए बारह-प्रजातियों के विशिष्ट बैक्टीरिया समुदाय के प्रत्येक सदस्य को सक्रिय रूप से नमूना लेती है और पहचानती है, न कि केवल कुछ चुनिकी प्रजातियों को। इसके अलावा, उन्होंने पाया कि ये बैक्टीरिया पहली बार कब आते हैं, इसका समय अत्यंत महत्वपूर्ण है। यदि प्रतिरक्षा प्रणाली जीवन के शुरुआती दौर में एक विशिष्ट खिड़की के दौरान इन सूक्ष्मजीवों का सामना करती है, तो वह उन्हें शांतिपूर्ण पड़ोसियों के रूप में मानना सीख लेती है। यदि वही सूक्ष्मजीव जीवन के उत्तरार्ध में आते हैं, तो प्रतिरक्षा प्रणाली उन्हें खतरों के रूप में देख सकती है, जिससे सूजन (इंफ्लेमेशन) उत्पन्न होती है। यह अंतर समझाने में मदद करता है कि क्यों कुछ लोग पुराने पेट संबंधी रोगों से ग्रस्त हो जाते हैं जबकि अन्य स्वस्थ रहते हैं, भले ही वे समान वातावरण में रह रहे हों।

इन नियमों को उजागर करने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक अत्यधिक नियंत्रित मॉडल का उपयोग किया: सूक्ष्मजीवों के एक समूह वाले चूहों को एक बाँझ (स्टेराइल) वातावरण में पाला गया और फिर उन्हें बारह-प्रजातियों के बैक्टीरिया के एक सटीक समुदाय के साथ बसाया गया। यह परिभाषित समूह, जिसे OMM12 के रूप में जाना जाता है, एक स्वस्थ आंत में पाए जाने वाले जटिल सूक्ष्मजीव जगत का एक सरल लेकिन यथार्थवादी संस्करण है। पिछले अध्ययनों के विपरीत, जिनमें अक्सर वयस्क चूहों में बैक्टीरिया पेश किए गए या सीमित प्रतिरक्षा प्रणाली वाले चूहों का उपयोग किया गया, ये चूहे इन विशिष्ट सूक्ष्मजीवों की उपस्थिति में पैदा हुए थे, जिससे उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली बैक्टीरिया के साथ स्वाभाविक रूप से विकसित हो सकी। टीम ने फिर आंत और संबंधित लिम्फ नोड्स से प्रतिरक्षा कोशिकाओं को निकाला, जिसमें एक विशिष्ट प्रकार की श्वेत रक्त कोशिका पर ध्यान केंद्रित किया गया जिसे टी सेल (T cell) कहा जाता है, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के समन्वयक के रूप में कार्य करती है।

उन्नत जेनेटिक सीक्वेंसिंग का उपयोग करते हुए, वैज्ञानिकों ने इन टी सेल्स पर अद्वितीय रिसेप्टर्स का मानचित्रण किया, जो पहचान टैग के रूप में कार्य करते हैं ताकि कोशिकाएं विशिष्ट बैक्टीरियल प्रोटीन को पहचान सकें। उन्होंने पाया कि प्रतिरक्षा प्रणाली अधिकांश बैक्टीरिया को अनदेखा नहीं कर रही थी। इसके बजाय, मौजूद बारह बैक्टीरिया प्रजातियों में से प्रत्येक के लिए, चूहों ने ऐसे टी सेल्स विकसित किए थे जो उन्हें पहचान सकते थे। इसका अर्थ है कि प्रतिरक्षा प्रणाली न केवल एक छोटे, प्रमुख समूह पर, बल्कि पूरे सूक्ष्मजीव समुदाय की निरंतर निगरानी करती है। शोधकर्ताओं ने इन टी सेल रिसेप्टर्स को लैब में पुनर्गठित किया ताकि यह परीक्षण किया जा सके कि वे वास्तव में किन बैक्टीरियल प्रोटीनों को लक्षित कर रहे हैं। उन्होंने पाया कि इनमें से अधिकांश अंतःक्रियाएं अत्यधिक विशिष्ट थीं, जहाँ टी सेल्स उन अद्वितीय प्रोटीनों को पहचानते थे जो केवल एक विशेष बैक्टीरिया प्रजाति में पाए जाते थे, न कि उन साझा विशेषताओं को जो कई बैक्टीरिया में सामान्य होती हैं।

शायद सबसे आश्चर्यजनक निष्कर्ष इन टी सेल्स के व्यवहार के बारे में था। एक स्वस्थ, स्थिर आंत में, बैक्टीरिया को पहचानने वाले टी सेल्स का एक बड़ा हिस्सा एक शांतिपूर्ण, नियामक प्रकार में बदल जाता है जिसे रेगुलेटरी टी सेल (regulatory T cell) कहा जाता है। ये कोशिकाएं प्रतिरक्षा प्रणाली के राजनयिकों के रूप में कार्य करती हैं, जो सक्रिय रूप से सूजन को दबाती हैं और सुनिश्चित करती हैं कि शरीर सूक्ष्मजीवों के प्रति सहनशीलता रखे। अध्ययन ने दिखाया कि लगभग हर परीक्षित बैक्टीरिया प्रजाति के लिए शांतिपूर्ण परिणाम डिफ़ॉल्ट था, जिसमें वे सूक्ष्मजीव भी शामिल थे जो अन्य संदर्भों में बीमारी से जुड़े होते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली ने केवल कुछ प्रजातियों को सहन ही नहीं किया; बल्कि उसने लगभग उन सभी के साथ शांति की स्थिति को सक्रिय रूप से विकसित किया।

हालाँकि, शोधकर्ताओं ने यह भी पता लगाया कि जब इस नाजुक संतुलन को बाधित किया जाता है तो क्या होता है। उन्होंने चूहों को आंतों की सूजन के एक संक्षिप्त काल के संपर्क में रखा, जो तीव्र संक्रमण या चोट की नकल करता है। इस अराजक वातावरण में भी, पहले से प्रशिक्षित टी सेल्स जो विशिष्ट बैक्टीरिया को पहचानते थे, स्थिर रहे। वे अचानक आक्रामक, सूजन संबंधी मोड में नहीं बदले। वे कोशिकाएं जिन्होंने जीवन के शुरुआती चरणों के दौरान शांतिपूर्ण होना सीखा था, उन्होंने अपना स्थान बनाए रखा, और प्रतिकूल वातावरण में भी सूजन को दबाना जारी रखा। यह सुझाव देता है कि एक बार जब प्रतिरक्षा प्रणाली किसी सूक्ष्मजीव के प्रति विशिष्ट सहनशीलता स्थापित कर लेती है, तो वह स्मृति मजबूत और परिवर्तन के प्रति प्रतिरोधी होती है।

इसके बाद शोधकर्ताओं ने एक अलग परिदृश्य का परीक्षण किया: क्या होगा यदि यही बैक्टीरिया उन चूहों को पेश किए जाएं जिन्होंने पहले कभी उन्हें नहीं देखा था? शोधकर्ताओं ने उन वयस्क चूहों को लिया जो बिना किसी आंत बैक्टीरिया के पैदा हुए थे और उनमें वही बारह-प्रजातियों वाला समुदाय पेश किया। इस मामले में, परिणाम बिल्कुल अलग था। प्रतिरक्षा प्रणाली स्वतः ही शांतिपूर्ण नहीं हुई। इसके बजाय, कई बैक्टीरिया प्रजातियों के लिए, टी सेल्स जो उन्हें पहचानते थे, वे सूजन संबंधी कोशिकाओं में विकसित हो गए, जिससे उसी प्रकार की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न हुई जो रोग का कारण बनती है। यह तब हुआ जब बैक्टीरिया वही थे जिन्होंने पहले के चूहों में शांति प्रेरित की थी।

मुख्य अंतर समय का था। प्रतिरक्षा प्रणाली के पास जीवन के शुरुआती दौर में एक महत्वपूर्ण खिड़की होती है जिसके दौरान वह मित्र और शत्रु के बीच अंतर करना सीखती है। यदि प्रशिक्षण इस अवधि के दौरान होता है, तो प्रतिरक्षा प्रणाली एक सहिष्णु अवस्था को लॉक कर देती है जो जीवन भर बनी रहती है। यदि यह प्रशिक्षण छूट जाता है, और बैक्टीरिया बाद में आते हैं, तो प्रतिरक्षा प्रणाली के पास शांत रहने के लिए आवश्यक निर्देश नहीं होते हैं, जिससे अधिक आक्रामक प्रतिक्रिया होती है। यह समझाता है कि पिछले अध्ययनों ने, जिनमें अक्सर वयस्क चूहों में बैक्टीरिया डाले गए थे, उच्च सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं की सूचना क्यों दी थी। शोधकर्ताओं ने पाया कि सहनशीलता को नियंत्रित करने वाले नियम पूरे सूक्ष्मजीव समुदाय में समान नहीं हैं। कुछ बैक्टीरिया, चाहे वे कभी भी आएं, एक शांतिपूर्ण प्रतिक्रिया को ट्रिगर करते हैं, जबकि अन्य को स्वीकार किए जाने के लिए उस प्रारंभिक जीवन के संपर्क की सख्त आवश्यकता होती है।

विस्तृत जेनेटिक मैपिंग और प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सीधी ट्रैकिंग को जोड़कर, यह कार्य एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि शरीर अपने सूक्ष्मजीव निवासियों के साथ शांति कैसे बनाए रखता है। यह दिखाता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली पहले की तुलना में बहुत अधिक चौकस और अनुकूलन योग्य है, जो केवल कुछ चुनिले समूहों के बजाय पूरे सूक्ष्मजीव समुदाय के साथ जुड़ती है। निष्कर्षों से पता चलता है कि इस संबंध की स्थिरता काफी हद तक संपर्क के समय पर निर्भर करती है। जीवन के शुरुआती दिन एक महत्वपूर्ण अवधि हैं जिसके दौरान प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रोग्राम किया जाता है, जो जीवन भर की सहनशीलता के लिए आधार तैयार करता है। इस प्रारंभिक शिक्षा के बिना, वही सूक्ष्मजीव जो आमतौर पर सद्भाव में रहते हैं, पुराने सूजन के स्रोत बन सकते हैं, जो पेट संबंधी रोगों की उत्पत्ति और प्रारंभिक जीवन के सूक्ष्मजीव संपर्क के महत्व पर एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं।