Antibodies targeting a conserved cryptic epitope at the influenza hemagglutinin head-stem interface via distinct binding modes
यह अध्ययन इन्फ्लुएंजा हेमाग्लगुटिनिन हेड-स्टेम इंटरफेस पर एक संरक्षित क्रिप्टिक एपिटोप को लक्षित करने वाले दो विशिष्ट, गैर-तटस्थकारी एंटीबॉडीज का लक्षण वर्णन करता है, जो उनकी उप-इष्टतम सुरक्षात्मक प्रभावकारिता को प्रकट करता है और भविष्य के वैक्सीन डिजाइन के लिए अंतर्दृष्टि प्रदान करता है।
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इन्फ्लुएंजा वायरस एक कुशल छद्मवेषी है, जो मानव प्रतिरक्षा प्रणाली से बचने के लिए लगातार अपनी सतह पर मौजूद प्रोटीनों को नया रूप देता रहता है। इनमें सबसे प्रमुख प्रोटीन हेमाग्लगुटिनिन (hemagglutinin) है, जो एक स्पाइक जैसी संरचना है जो वायरस की 'चाबी' के रूप में कार्य करती है, जो मानव कोशिकाओं के दरवाजे को खोलने का काम करती है। दशकों से, टीकों ने शरीर को इस स्पाइक के ऊपरी या "हेड" (सिर) भाग को पहचानने के लिए प्रशिक्षित किया है। हालाँकि, क्योंकि यह हेड क्षेत्र साल-दर-साल तेजी से बदलता है, इसलिए प्रतिरक्षा प्रणाली को प्रतिवर्ष पुन: प्रशिक्षित करना पड़ता है, और जब वायरस थोड़ा सा भी बदल जाता है, तो अक्सर सुरक्षा विफल हो जाती है। वैज्ञानिक लंबे समय से एक "यूनिवर्सल" (सार्वभौमिक) टीके की तलाश में रहे हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को वायरस के उन हिस्सों को पहचानने के लिए प्रशिक्षित कर सके जो बदलते नहीं हैं, विशेष रूप से स्पाइक का "स्टेम" (तंतु) या आधार, जो कई अलग-अलग फ्लू उपभेदों में अपेक्षाकृत स्थिर रहता है। चुनौती यह है कि प्रतिरक्षा प्रणाली स्वाभाविक रूप से चमकते और बदलते हुए 'हेड' पर हमला करना पसंद करती है, और अधिक स्थिर, छिपे हुए 'स्टेम' की अनदेखी कर देती है।
हाल ही में एक अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने उन दो विशिष्ट एंटीबॉडी की जांच की जो उन लोगों में पाई गईं जिन्होंने पक्षियों से फैलने वाले एक खतरनाक बर्ड फ्लू स्ट्रेन (H5N1) के लिए एक प्रयोगात्मक टीके का उपयोग किया था। ये एंटीबॉडी दिलचस्प थीं क्योंकि वे वायरस के एक छिपे हुए, संरक्षित स्थान से जुड़ने में सफल रहीं जहाँ हेड और स्टेम मिलते हैं, एक ऐसा क्षेत्र जो आमतौर पर दबा हुआ होता है और जिसे प्रतिरक्षा प्रणाली आसानी से देख नहीं पाती है। वैज्ञानिक यह समझना चाहते थे कि इन एंटीबॉडी ने वास्तव में वायरस से कैसे संपर्क किया और क्या वे संक्रमण के विरुद्ध मजबूत सुरक्षा प्रदान कर सकती हैं। उन्नत इमेजिंग का उपयोग करके आणविक विवरणों को देखने के बाद, उन्होंने पाया कि हालांकि ये एंटीबॉडी इस छिपे हुए स्थान को ढूंढ सकती थीं, लेकिन वे इस तरह से जुड़ीं कि वे वायरस को कोशिकाओं को संक्रमित करने या जीवित जानवरों में बीमारी पैदा करने से रोकने में असमर्थ रहीं।
शोधकर्ताओं ने दो एंटीबॉडी को अलग किया, जिन्हें 01.z.01 और 56.e.01 नाम दिया गया, जो उन मानव स्वयंसेवकों से प्राप्त की गई थीं जिन्होंने H5N1 वैक्सीन के क्लिनिकल ट्रायल में भाग लिया था। ये एंटीबॉडी विशेष थीं क्योंकि वे फ्लू के विभिन्न समूहों सहित कई तरह के वायरस को पहचान सकती थीं, जो आमतौर पर आपस में प्रतिक्रिया नहीं करते हैं। हालाँकि, जब टीम ने लैब में उनका परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि न तो 01.z.01 और न ही 56.e.01 एंटीबॉडी लाल रक्त कोशिकाओं को गुच्छे बनाने (clumping) से रोक सकीं या वायरस को बेअसर (neutralize) कर सकीं, जो एक गुण है जिसे न्यूट्रलाइजेशन कहा जाता है। इससे यह संकेत मिला कि हालांकि एंटीबॉडीज वायरस को पकड़ तो सकती थीं, लेकिन वे कोशिका में प्रवेश करने की इसकी क्षमता को रोकने में सक्षम नहीं थीं। यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हुआ, टीम ने क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी नामक एक शक्तिशाली इमेजिंग तकनीक का उपयोग किया ताकि फ्लू वायरस स्पाइक के साथ एंटीबॉडी के त्रि-आयामी चित्र लिए जा सकें।
छवियों से पता चला कि दोनों एंटीबॉडी एक बहुत ही विशिष्ट, छिपे हुए क्षेत्र को लक्षित कर रही थीं जहाँ वायरस का हेड उसके स्टेम से मिलता है। वायरस की प्राकृतिक, विश्राम अवस्था में, यह क्षेत्र वायरस की अपनी संरचना द्वारा पूरी तरह से ढका होता है, जिससे यह प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए अदृश्य हो जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि एंटीबॉडीज केवल तभी इस स्थान तक पहुँच सकती थीं जब वायरस एक आकार बदलने वाली घटना (shape-shifting event) से गुजरता है, जो तब होता है जब वायरस कोशिका के भीतर एक अम्लीय वातावरण में प्रवेश करता है। कोशिका के साथ जुड़ने (fuse होने) और अपनी आनुवंशिक सामग्री छोड़ने के लिए यह आकार परिवर्तन आवश्यक है। अध्ययन ने दिखाया कि ये एंटीबॉडी इस उजागर जंक्शन से जुड़ सकती थीं, लेकिन वे दो बहुत ही अलग कोणों से वहां पहुँचीं। एक एंटीबॉडी, 01.z.01, बगल से आई, जो स्पाइक के चारों ओर एक अनूठे तरीके से लिपटी हुई थी जैसा पहले कभी नहीं देखा गया था। दूसरी, 56.e.01, सामने से आई, जो उसी क्षेत्र को लक्षित करने वाली एक पूर्व ज्ञात एंटीबॉडी के समान थी।
इस संरक्षित स्थान से जुड़ने की क्षमता के बावजूद, ये एंटीबॉडी कमजोर रक्षक साबित हुईं। जब शोधकर्ताओं ने चूहों पर इनका परीक्षण किया, तो उन्होंने पाया कि ये एंटीबॉडी मौसमी फ्लू के घातक खुराकों के खिलाफ बहुत कम सुरक्षा प्रदान करती हैं। यहाँ तक कि जब एंटीबॉडी को प्रतिरक्षा प्रणाली की सफाई करने वाली टीम (cleanup crew) को सक्रिय करने के लिए अधिक प्रभावी बनाया गया, तब भी वे चूहों के एक छोटे से हिस्से को ही बचा सकीं। स्थिति तब और भी गंभीर हो गई जब टीम ने हाल ही में पक्षियों से मनुष्यों में आए अत्यधिक खतरनाक H5N1 स्ट्रेन के खिलाफ इनका परीक्षण किया। बहुत उच्च खुराक पर भी, दोनों में से कोई भी एंटीबॉडी चूहों को बीमार होने या मरने से नहीं रोक सकी। अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि इन एंटीबॉडीज ने सफलतापूर्वक वायरस के एक छिपे हुए, संरक्षित लक्ष्य की पहचान की, लेकिन उनके जुड़ने का तरीका और वायरस के साथ उनकी अंतःक्रिया संक्रमण को रोकने में प्रभावी नहीं रही।
ये निष्कर्ष एक सार्वभौमिक फ्लू वैक्सीन की खोज की जटिल वास्तविकता को उजागर करते हैं। केवल इसलिए कि एक एंटीबॉडी वायरस के एक स्थिर, अपरिवर्तित हिस्से को ढूंढ लेती है, इसका मतलब यह नहीं है कि वह संक्रमण को रोकने में प्रभावी होगी। अध्ययन बताता है कि एंटीबॉडी जिस कोण से वायरस से जुड़ती है, और वह जुड़ाव कोशिका को संक्रमित करने की वायरस की क्षमता को कैसे प्रभावित करता है, ये महत्वपूर्ण कारक हैं जो सफलता निर्धारित करते हैं। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि अध्ययन की गई एंटीबॉडी संभवतः वायरस के एक छिपे हुए हिस्से के प्रति प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया का परिणाम थीं, जो वैक्सीन तैयार करने की प्रक्रिया के दौरान उजागर हुआ था, न कि एक प्राकृतिक, सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया। इसका तात्पर्य यह है कि भविष्य के वैक्सीन डिजाइन को सावधानीपूर्वक इंजीनियर करने की आवश्यकता हो सकती है ताकि इन गैर-सुरक्षात्मक, छिपे हुए स्थानों को छिपाया जा सके, जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली को वायरस के अन्य हिस्सों पर ध्यान केंद्रित करने के लिए मजबूर किया जा सके जो वास्तव में संक्रमण को रोक सकते हैं। यह कार्य इस बात का विस्तृत मानचित्र प्रदान करता है कि ये एंटीबॉडी वायरस के साथ कैसे परस्पर क्रिया करती हैं, जो बेहतर टीके विकसित करने के लिए बहुमूल्य संकेत प्रदान करता है जो फ्लू के विभिन्न स्ट्रेन के खिलाफ वास्तव में सुरक्षात्मक प्रतिक्रिया उत्पन्न कर सकें।
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