Antibodies targeting a conserved cryptic epitope at the influenza hemagglutinin head-stem interface via distinct binding modes
本研究表征了两种针对流感血凝素头部-茎部界面处保守隐蔽表位的非中和抗体，揭示了其不足的保护效力，并为未来的疫苗设计提供了见解。
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流感病毒是伪装大师，通过不断重塑其表面的蛋白质来逃避人类免疫系统的检测。其中最显著的蛋白质是血凝素，这是一种尖刺状结构，充当病毒的“钥匙”，用以开启人类细胞的大门。几十年来，疫苗一直致力于训练身体去识别这种尖刺的顶部，即“头部”。然而，由于这个头部区域每年都会快速变化，免疫系统必须每年重新接受训练，且当病毒发生轻微偏移时，保护往往会失效。科学家们长期以来一直在寻求一种“通用”疫苗，旨在训练免疫系统去识别病毒中不发生变化的部位，特别是尖刺的“柄部”或基部，该部分在许多不同的流感毒株中都保持着相对稳定。挑战在于，免疫系统天生更倾向于攻击华丽且多变的头部，而往往忽略了更为稳定但隐藏起来的柄部。
在最近的一项研究中，研究人员调查了在接受过针对一种被称为H5N1的危险禽流感毒株的实验性疫苗接种的人群中所发现的两种特定抗体。这些抗体之所以引人关注，是因为它们能够结合到病毒头部与柄部交界处的一个隐藏且保守的位点，这个区域通常是处于掩埋状态且难以被免疫系统察觉的。科学家们想要了解这些抗体究竟是如何锁住病毒的，以及它们是否能提供针对感染的强效保护。通过使用先进的成像技术来观察这种分子层面的相互作用细节，他们发现，尽管这些抗体能够找到这个隐藏的位点，但它们结合的方式却使其无法阻止病毒感染细胞或在活体动物中引起疾病。
研究人员首先从参加过H5N1疫苗临床试验的人类志愿者中分离出了两种名为01.z.01和56.e.01的抗体。这些抗体非常特殊，因为它们可以识别多种流感病毒，包括来自通常不具有交叉反应性的不同类群的病毒。然而，当团队在实验室进行测试时，他们发现这两种抗体都无法阻止病毒使红细胞凝聚，也无法在中和病毒（一种被称为“中和”的特性）方面发挥作用。这表明，虽然这些抗体可以抓取病毒，但它们并不能阻断病毒进入细胞的能力。为了理解原因，团队使用了一种名为冷冻电子显微镜的强大成像技术，拍摄了抗体与流感病毒尖刺结合的三维图像。
图像显示，这两种抗体都在针对病毒头部与柄部交界处的一个非常特定的隐藏区域。在病毒自然的静息状态下，这个区域完全被病毒自身的结构所覆盖，使其对免疫系统而言是不可见的。研究人员发现，抗体只有在病毒经历一种“形状改变”事件后才能接触到这个位点，而这种事件发生在病毒进入细胞内的酸性环境时。这种形状改变对于病毒融合细胞并释放其遗传物质是必要的。研究表明，抗体可以结合到这个暴露的交界处，但它们接近的角度却截然不同。其中一种抗体01.z.01是从侧面接近，以一种前所未见的独特方式包裹住尖刺；而另一种抗体56.e.01则是从正面接近，类似于之前已知的针对同一区域的抗体。
尽管具备结合这一保守位点的能力，这些抗体却表现得如同软弱的防御者。当研究人员在小鼠身上进行测试时，他们发现这些抗体对于季节性流感病毒的致死剂量几乎没有提供保护作用。即使将这些抗体经过工程化处理以提高其招募免疫系统“清理小组”的能力，也仅能挽救极小比例的小鼠。当团队针对近期从鸟类跳跃到人类身上的高度危险的H5N1毒株进行测试时，情况变得更加严峻。即便使用极高剂量，这两种抗体都无法阻止小鼠生病或死亡。研究结论指出，虽然这些抗体成功识别了病毒上一个隐藏且保守的靶点，但它们的结合模式以及与病毒相互作用的方式，并未转化为强大的保护力。
这些发现凸显了寻找通用流感疫苗过程中面临的复杂现实。仅仅因为一种抗体能找到病毒上一个稳定、不变的部分，并不意味着它在阻止感染方面会有效。研究表明，抗体结合病毒的具体角度，以及这种结合如何影响病毒感染细胞的能力，是决定成败的关键因素。研究人员指出，他们所研究的这些抗体，很可能是免疫系统对病毒隐藏部分的反应，而这些部分是在疫苗制备过程中暴露出来的，而非一种天然的、具有保护性的反应。这意味着，未来的疫苗设计可能需要进行精细的工程化处理，以隐藏这些非保护性的隐藏位点，从而迫使免疫系统专注于其他能够真正阻止感染的病毒部位。这项工作提供了关于抗体如何与病毒相互作用的详细图谱，为设计能够针对广泛流感毒株激发真正保护性反应的更好疫苗提供了宝贵的线索。
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