Dizocilpine-derived K2060 exhibits enhanced blockage at NMDA receptors with impaired Mg2+ block and provides strong protection against audiogenic seizures
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि डिज़ोसिलपाइन-व्युत्पन्न यौगिक K2060, विशेष रूप से उस माउस मॉडल में जिसमें NMDA रिसेप्टर Mg2+ ब्लॉक बाधित है, मेमेंटिन और केटामाइन की तुलना में ऑडिओजेनिक दौरों के विरुद्ध सुरक्षा प्रदान करने में बेहतर प्रभावकारिता और एक अनुकूल सुरक्षा प्रोफ़ाइल प्रदर्शित करता है, जो NMDA रिसेप्टर हाइपरफंक्शन से जुड़ी स्थितियों के उपचार के लिए इसकी क्षमता का सुझाव देता है।
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मस्तिष्क विचारों, गतिविधियों और यादों को सुचारू रूप से प्रवाहित रखने के लिए रासायनिक संकेतों के एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करता है। इनमें से एक सबसे महत्वपूर्ण संकेत एन-मिथाइल-डी-एस्पार्टेट रिसेप्टर्स (N-methyl-D-aspartate receptors), या संक्षेप में NMDARs नामक सूक्ष्म द्वारों के माध्यम से यात्रा करता है। ये द्वार तंत्रिका कोशिकाओं की सतह पर स्थित होते हैं और जब मस्तिष्क को संवाद करने की आवश्यकता होती है, तो विद्युत आवेश गुजरने के लिए खुल जाते हैं। सामान्य परिस्थितियों में, मैग्नीशियम नामक एक प्राकृतिक खनिज एक सुरक्षा प्लग की तरह कार्य करता है, जो कोशिका विश्राम की स्थिति में होने पर इन द्वारों को अवरुद्ध कर देता है। यह प्लग सुनिश्चित करता है कि द्वार केवल तभी खुलें जब मस्तिष्क एक विशिष्ट संकेत भेजे, जिससे प्रणाली को अत्यधिक सक्रिय होने से रोका जा सके। हालाँकि, जब इन द्वारों के निर्माण के लिए आनुवंशिक निर्देश थोड़े परिवर्तित हो जाते हैं, तो मैग्नीशियम प्लग ठीक से फिट होने में विफल हो सकता है। यह विफलता द्वारों को बहुत लंबे समय तक खुला रहने या बहुत आसानी से खुलने के प्रति संवेदनशील छोड़ देती है, ऐसी स्थिति जो दौरों (seizures) और अन्य तंत्रिका संबंधी समस्याओं का कारण बन सकती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि कुछ दवाएं इन द्वारों को अवरुद्ध करके मस्तिष्क को शांत कर सकती हैं, लेकिन उस मैग्नीशियम प्लग की उपस्थिति अक्सर इन दवाओं के काम करने के तरीके में बाधा डालती है, जिससे वे कम प्रभावी या धीमी गति से कार्य करती हैं।
चेक गणराज्य के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में इस समस्या को प्रबंधित करने का एक बेहतर तरीका खोजने का प्रयास किया। उन्होंने मानव आबादी में पाए जाने वाले एक विशिष्ट प्रकार के आनुवंशिक परिवर्तन पर ध्यान केंद्रित किया जो मैग्नीशियम ब्लॉक को कमजोर करता है, इसके लिए उन्होंने चूहों की एक विशेष नस्ल का उपयोग किया जिसमें यही परिवर्तन मौजूद है। ये चूहे तेज आवाज से उत्पन्न होने वाले दौरों के प्रति संवेदनशील होते हैं, जो उन लोगों में देखी जाने वाली अतिसक्रिय मस्तिष्क स्थितियों का प्रतिबिंब है जिनमें इसी तरह के आनुवंशिक वेरिएंट होते हैं। वैज्ञानिकों ने K2060 नामक एक नए ड्रग कैंडिडेट का परीक्षण किया, जो एक पुरानी, प्रसिद्ध दवा से व्युत्पन्न है लेकिन इसे अधिक शक्तिशाली बनाने के लिए डिज़ाइन किया गया है। उन्होंने इस नए यौगिक की तुलना दो स्थापित उपचारों, मेमेंटाइन (memantine) और केटामाइन (ketamine) से की, ताकि यह देखा जा सके कि दोषपूर्ण मैग्नीशियम प्लग की उपस्थिति में कौन सा विकल्प अतिसक्रिय रिसेप्टर्स को शांत करने में सबसे अच्छा काम कर सकता है।
शोधकर्ताओं ने एक नियंत्रित प्रयोगशाला सेटिंग में रिसेप्टर्स का अध्ययन करके शुरुआत की, जहाँ उन्होंने एक डिश में तंत्रिका कोशिकाएं उगाईं और मैग्नीशियम ब्लॉक को हटाने वाला आनुवंशिक परिवर्तन पेश किया। उन्होंने पाया कि सामान्य कोशिकाओं में, मैग्नीशियम खनिज ने दवाओं के द्वारों से जुड़ने की गति को काफी धीमा कर दिया और उनकी समग्र शक्ति को कम कर दिया। हालाँकि, आनुवंशिक परिवर्तन वाली कोशिकाओं में, यह हस्तक्षेप समाप्त हो गया। दवाएं बिना मैग्नीशियम की उपस्थिति के जितनी आसानी और तेजी से जुड़ सकती थीं, उतनी ही आसानी और तेजी से जुड़ सकीं। परीक्षण किए गए तीन पदार्थों में से, K2060 इसलिए अलग दिखा क्योंकि यह अन्यों की तुलना में रिसेप्टर से बहुत अधिक समय तक जुड़ा रहा, जिससे प्रभावी रूप से द्वार को लंबे समय तक बंद रखा गया। यह व्यवहार डिश में या चूहों के मस्तिष्क ऊतकों में भी सुसंगत था, जो यह सुझाव देता है कि यह दवा एक जीवित प्रणाली में विश्वसनीय रूप से कार्य करती है।
प्रयोगशाला के निष्कर्षों को एक जीवित जीव में अनुवादित करने के लिए, टीम ने परीक्षण किया कि क्या ये परिणाम वास्तविक दुनिया में सुरक्षा में बदल सकते हैं। उन्होंने पहले यह जांचा कि क्या इस दवा के कारण कोई अवांछित दुष्प्रभाव, जैसे अत्यधिक हलचल या भ्रम, होते हैं, जिसके लिए उन्होंने एक बड़े, खुले क्षेत्र में चूहों का अवलोकन किया। 5 मिलीग्राम प्रति किलोग्राम शरीर के वजन की खुराक पर, इस दवा ने स्वस्थ चूहों के सामान्य व्यवहार को बाधित नहीं किया, न ही इसने आनुवंशिक परिवर्तन वाले चूहों के पहले से परिवर्तित व्यवहार को बदतर बनाया। शोधकर्ताओं ने फिर दौरों को रोकने की दवा की क्षमता का परीक्षण किया। जब चूहों को एक तेज, उच्च-पिच वाली आवाज के संपर्क में लाया गया, तो वे चूहे जिन्हें केवल एक वाहन समाधान (vehicle solution) दिया गया था, आमतौर पर अनियंत्रित दौड़ने के बाद पूरे शरीर के दौरों के साथ प्रतिक्रिया करते थे। हालाँकि, जब चूहों को समान 5 मिलीग्राम खुराक पर K2060, मेमेंटाइन, या केटामाइन दिया गया, तो अधिकांश को इन गंभीर प्रतिक्रियाओं से बचाया गया।
नए ड्रग की क्षमता का असली परीक्षण तब हुआ जब शोधकर्ताओं ने खुराक को घटाकर केवल 1 मिलीग्राम प्रति किलोग्राम कर दिया। इस बहुत निचले स्तर पर, स्थापित दवाओं मेमेंटाइन और केटामाइन ने अपनी सुरक्षात्मक शक्ति खो दी, और शोर के संपर्क में आने पर चूहे फिर से दौरों की स्थिति में पहुँच गए। इसके विपरीत, K2060 प्रभावी बना रहा, और इस कम सांद्रता पर भी जानवरों को दौरों से बचाता रहा। यह परिणाम बताता है कि K2060 इस विशिष्ट प्रकार की आनुवंशिक त्रुटि के लिए वर्तमान मानक उपचारों की तुलना में काफी अधिक शक्तिशाली है। मैग्नीशियम ब्लॉक के बाधित होने पर भी अच्छी तरह से कार्य करने की इसकी क्षमता, और रिसेप्टर के साथ लंबे समय तक जुड़े रहने का गुण, एक अद्वितीय लाभ की ओर संकेत करता है। अध्ययन इस निष्कर्ष पर पहुँचता है कि हालांकि सुरक्षा और दीर्घकालिक प्रभावों की पुष्टि करने के लिए और अधिक परीक्षण की आवश्यकता है, K2H60 इन विशिष्ट आनुवंशिक दोषों के कारण होने वाली स्थितियों के उपचार के लिए एक आशाजनक उम्मीदवार है, जो मौजूदा विकल्पों की तुलना में मस्तिष्क के अतिसक्रिय संकेतों को अधिक प्रभावी ढंग से शांत करने का एक तरीका प्रदान करता है।
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