Dizocilpine-derived K2060 exhibits enhanced blockage at NMDA receptors with impaired Mg2+ block and provides strong protection against audiogenic seizures
研究表明，由地佐匹克衍生的化合物 K2060 与美金刚和氯胺酮相比，在预防听觉诱发性癫痫方面表现出更优越的疗效和良好的安全性，特别是在一种 NMDA 受体 Mg2+ 阻断受损的小鼠模型中，这表明其在治疗涉及 NMDA 受体功能亢进的疾病方面具有潜力。
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大脑依赖于化学信号的微妙平衡，以保持思维、运动和记忆的顺畅流动。其中最重要的信号之一通过被称为N-甲基-D-天冬氨酸受体（简称NMDAR）的微小闸门进行传输。这些闸门位于神经细胞表面，当大脑需要进行通信时，它们会开启以允许电荷通过。在正常情况下，一种名为镁的天然矿物质充当着安全塞的作用，在细胞处于静止状态时阻塞这些闸门。这个塞子确保了闸门仅在脑部发送特定信号时才会开启，从而防止系统过度活跃。然而，当构建这些闸门的遗传指令发生轻微改变时，镁塞可能无法正确契合。这种失效会导致闸门变得脆弱，容易长时间保持开启或过快开启，这种状态可能导致癫痫和其他神经系统问题。科学家们早已知道某些药物可以阻断这些闸门以镇静大脑，但由于那颗镁塞的存在，往往会干扰这些药物发挥作用的效果，使其效力降低或起效变慢。
捷克的一个研究小组最近致力于寻找一种更好的方法来解决这个问题。他们专注于人类群体中发现的一种会削弱镁阻断功能的特定遗传变化，并使用携带相同变化的特殊品系小鼠进行研究。这些小鼠容易被响亮的声音诱发癫痫，这种情况反映了携带类似遗传变异的人群中所见的过度活跃的大脑状态。科学家们测试了一种名为K2060的新型候选药物，它源自一种较旧且著名的药物，但经过设计使其更具效力。他们将这种新化合物与两种成熟的治疗药物——美金那明（memantine）和氯胺酮（ketamine）进行了对比，以观察哪一种在存在缺陷镁塞的情况下，能最好地镇静过度活跃的受体。
研究人员首先在受控的实验室环境中研究了这些受体，他们在培养皿中培育神经细胞，并引入了移除镁阻断的遗传变化。他们发现，在正常细胞中，镁矿物质显著减慢了药物附着到闸门上的速度，并降低了其整体强度。然而，在带有遗传变化的细胞中，这种干扰消失了。药物可以像没有镁存在时那样轻松且快速地附着。在测试的三种物质中，K2060脱颖而出，因为它比其他药物在受体上停留的时间更长，有效地将闸门长时间锁闭。这种行为无论是在培养皿中的细胞还是小鼠的脑组织中都表现一致，表明该药物在生物体内工作可靠。
从培养皿转向活体动物，研究团队测试了这些实验室发现是否能转化为现实世界的保护作用。他们首先检查了该药物是否会引起任何副作用，例如过度运动或意识混乱，通过观察小鼠在一个大型开放区域内的表现来进行。在每公斤体重5毫克的剂量下，该药物并未干扰健康小鼠的正常行为，也没有加剧带有遗传变异小鼠已有的异常行为。随后，研究人员测试了药物预防癫痫的能力。当小鼠暴露在响亮的高频噪音中时，通常接受单纯溶剂处理的小鼠会表现出疯狂奔跑，随后出现全身性癫痫。然而，当小鼠接受相同5毫克剂量的K2060、美金那明或氯胺酮时，大多数小鼠都免于发生这些严重的反应。
当研究人员将剂量降低到仅为每公斤体重1毫克时，新药潜力的真正考验才到来。在这个较低的水平下，成熟药物美金那明和氯胺酮失去了保护能力，小鼠在暴露于噪音时再次陷入癫痫。相比之下，K2060依然有效，即使在这一降低的浓度下也能继续保护动物免受癫痫影响。这一结果表明，针对这种特定类型的遗传错误，K2060的效力明显高于现有的标准治疗药物。该药物在镁阻断功能受损时仍能良好工作的能力，结合其在受体上的长效附着，体现了独特的优势。研究结论指出，尽管仍需更多测试来确认安全性及长期影响，但K2060代表了一个极具前景的候选药物，用于治疗由这些特定遗传缺陷引起的情况，为比现有选择更有效地镇静大脑过度活跃的信号提供了可能。
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