Non-canonical IL-2 signaling facilitates peripheral regulatory T cell differentiation

प्रतिरक्षा प्रणाली एक सतर्क रक्षक के रूप में कार्य करती है, जो बैक्टीरिया और वायरस जैसे हमलावरों को खोजने के लिए लगातार शरीर की निगरानी करती रहती है। प्रभावी ढंग से अपना काम करने के लिए, यह श्वेत रक्त कोशिकाओं की एक विविध सेना पर निर्भर करती है, जिनमें से प्रत्येक की एक विशिष्ट भूमिका होती है। इन सैनिकों के बीच नियामक टी कोशिकाएं (regulatory T cells) शामिल हैं, जो एक विशिष्ट समूह हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली के शांतिदूतों के रूप में कार्य करते हैं। उनका प्राथमिक कर्तव्य खतरे के निष्प्रभावी होने के बाद प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकना है, जिससे शरीर अपने ही ऊतकों पर हमला करने और ऑटोइम्यून रोगों का कारण बनने से बच सके। इन शांतिदूतों के कार्य करने के लिए, उन्हें इंटरल्यूकिन-2 (interleukin-2) या IL-2 नामक एक विशिष्ट रासायनिक संकेत की आवश्यकता होती है। इस अणु को एक महत्वपूर्ण निर्देश पुस्तिका के रूप में समझें जो नियामक कोशिकाओं को बताती है कि उन्हें कब बढ़ना है, कब सक्रिय रहना है, और शांति कैसे बनाए रखनी है। जबकि वैज्ञानिकों ने लंबे समय से इस बात को समझा है कि यह संकेत किस मुख्य मार्ग के माध्यम से कार्य करता है, हालिया खोजों से पता चलता है कि एक माध्यमिक, छिपा हुआ मार्ग भी है जिसका उपयोग प्रतिरक्षा प्रणाली इन निर्देशों को सूक्ष्मता से नियंत्रित करने के लिए करती है, एक ऐसी प्रक्रिया जो अब तक काफी हदता तक रहस्य बनी हुई थी।

कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय सैन डिएगो के शोधकर्ताओं ने अब इस छिपे हुए मार्ग की परतों को खोला है, जिससे यह पता चला है कि यह गट (आंत) में नियामक टी कोशिकाओं के व्यवहार को कैसे आकार देता है। टीम ने एक विशिष्ट प्रकार के सिग्नलिंग पर ध्यान केंद्रित किया जिसे वे MACS कहते हैं, जिसका अर्थ है मोनोक्लोनल एंटीबॉडी या मैट्रिक्स-निर्देशित वैकल्पिक साइटोकाइन सिग्नलिंग (Monoclonal antibody or Matrix-directed Alternative Cytokine Signaling)। मुख्य ज्ञात मार्ग के विपरीत, जो सीधे कोशिका की आंतरिक मशीनरी को सक्रिय करता है, यह वैकल्पिक मार्ग एक जटिल परस्पर क्रिया से जुड़ा है जहाँ IL-2 सिग्नल कोशिका की सतह पर एक रिसेप्टर से जुड़ता है और फिर एक अलग प्रोटीन, जिसे केमोकाइन रिसेप्टर (chemokine receptor) कहा जाता है, के साथ मिलकर कार्य करता है। यह साझेदारी कोशिका के भीतर उपकरणों के एक अलग सेट को सक्रिय करती है, विशेष रूप से वे जो कोशिका को अपने परिवेश से चिपके रहने और ऊतकों के माध्यम से चलने में मदद करते हैं। एक जीवित जीव में इस प्रक्रिया का अध्ययन करने के लिए, वैज्ञानिकों ने चूहों का एक अनूठा स्ट्रेन बनाया। उन्होंने IL-2 उत्पन्न करने वाले डीएनए में एक सूक्ष्म परिवर्तन लाने के लिए जीन-एडिटिंग तकनीक का उपयोग किया। कोड में यह एकल-अक्षर परिवर्तन वैकल्पिक MACS मार्ग के लिए आवश्यक संबंध को तोड़ने के लिए डिज़ाइन किया गया था, जबकि मुख्य, पारंपरिक मार्ग को पूरी तरह से बरकरार रखा गया था। परिणाम स्वरूप एक ऐसा चूहा प्राप्त हुआ जो बुनियादी IL-2 सिग्नल तो प्राप्त कर सकता था लेकिन वैकल्पिक माध्यमिक मार्ग का उपयोग नहीं कर सकता था।

जब वैज्ञानिकों ने इन संशोधित चूहों की जांच की, तो उन्होंने पाया कि जानवर स्वस्थ दिखाई दिए और उनमें तत्काल बीमारी के कोई लक्षण नहीं थे। हालांकि, जैसे-जैसे चूहे बूढ़े हुए, उनकी आंत से जुड़े लिम्फोइड ऊतकों (gut-associated lymphoid tissues) में, जो शरीर के वे क्षेत्र हैं जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली पाचन तंत्र की निरंतर निगरानी करती है, एक विशिष्ट समस्या उभर कर आई। वैकल्पिक मार्ग टूटे हुए पुराने चूहों में, इन गट ऊतकों में नियामक टी कोशिकाओं की संख्या सामान्य चूहों की तुलना में काफी कम हो गई। यह कमी यादृच्छिक नहीं थी; गायब कोशिकाएं एक विशिष्ट प्रकार की नियामक टी कोशिकाएं थीं जो थाइमस ग्रंथि (जहाँ प्रतिरक्षा कोशिकाएं जन्म लेती हैं) के बजाय शरीर के परिधि (periphery) में विकसित होती हैं। ये परिधीय कोशिकाएं मानव आंत में रहने वाले ट्रिलियन बैक्टीरिया के प्रति सहनशीलता बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण हैं। वैकल्पिक सिग्नलिंग मार्ग के बिना, चूहे बड़े होने के साथ इन महत्वपूर्ण शांतिदूतों की आबादी को बनाए रखने में असमर्थ रहे।

शोध इस बात को समझने के लिए गहराई तक गया कि इन गायब कोशिकाओं को क्या करना चाहिए था। शेष कोशिकाओं की आनुवंशिक गतिविधि का विश्लेषण करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि उत्परिवर्तित (mutant) चूहों में नियामक टी कोशिकाएं न केवल संख्या में कम थीं, बल्कि वे कार्यक्षमता में भी कमजोर थीं। वे एक शक्तिशाली शांत करने वाले रसायन IL-10 का बहुत कम स्तर बनाती थीं, जो आंत में सूजन को रोकने के लिए आवश्यक है। जब वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला सेटिंग में इन कोशिकाओं का परीक्षण किया, तो उन्होंने पुष्टि की कि उत्परिवर्तित चूहों की नियामक टी कोशिकाएं अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को अतिसक्रिय होने से रोकने में बहुत कम प्रभावी थीं। इससे यह संकेत मिला कि वैकल्पिक सिग्नलिंग मार्ग केवल अधिक कोशिकाएं बनाने के बारे में नहीं है, बल्कि उन्हें प्रभावी दमनकारी बनने के लिए सिखाने के बारे में भी है। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि जब वैज्ञानिकों ने सामान्य कोशिकाओं में वैकल्पिक मार्ग को चालू करने के लिए मजबूर किया, तो इससे इन नियामक कोशिकाओं के निर्माण में वृद्धि हुई, लेकिन यह वृद्धि उत्परिवर्तित कोशिकाओं में नहीं हो सकी, जिससे सिद्ध हुआ कि यह मार्ग इस विशिष्ट प्रकार के प्रतिरक्षा विकास के लिए अनिवार्य है।

शोध का एक प्रमुख हिस्सा यह पता लगाना था कि यह वैकल्पिक संकेत वास्तव में कोशिका के व्यवहार को कैसे बदलता है। वैज्ञानिकों ने यह परीक्षण किया कि क्या यह मार्ग TGF-beta नामक एक ज्ञात विकास सिग्नल की गतिविधि को बढ़ाकर कार्य करता है, जो अक्सर नियामक कोशिकाओं को बनाने में शामिल होता है। उन्होंने पाया कि वैकल्पिक मार्ग ने इस सिग्गल को बिल्कुल नहीं बढ़ाया, जिससे यह विचार खारिज हो गया कि यह केवल मौजूदा निर्देशों की आवाज़ बढ़ाकर कार्य करता है। इसके बजाय, आनुवंशिक विश्लेषण ने खुलासा किया कि वैकल्पिक मार्ग AP-1 ट्रांसक्रिप्शन कारकों (transcription factors) के एक समूह को बढ़ावा देने के लिए जिम्मेदार था। ये प्रोटीन स्विच की तरह कार्य करते हैं जो उन जीनों को सक्रिय करते हैं जो नियामक कोशिकाओं को परिपक्व और सही ढंग से कार्य करने के लिए आवश्यक होते हैं। उत्परिवर्तित चूहों में, ये स्विच बंद थे, जिससे कोशिकाएं अपनी दमनकारी क्षमताओं को पूरी तरह से विकसित करने में असमर्थ रहीं। यह निष्कर्ष बताता है कि वैकल्पिक IL-2 मार्ग मुख्य सिग्नलिंग मार्ग से भिन्न, विशिष्ट आनुवंशिक स्विचों को सक्रिय करके कार्य करता है।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली आंत में नियामक टी कोशिकाओं की एक मजबूत आबादी बनाए रखने के लिए, विशेष रूप से शरीर के बूढ़ा होने पर, इस गैर-कैनोनिकल (non-canonical), या वैकल्पिक, सिग्नलिंग मार्ग पर निर्भर करती है। इस विशिष्ट संकेत के बिना, शरीर पाचन तंत्र में सूजन के खिलाफ सुरक्षा की एक महत्वपूर्ण परत खो देता है। शोध यह उजागर करता है कि IL-2 एक ही आवाज में बात नहीं करता है; यह एक जटिल बोली का उपयोग करता है जिसमें एक सीधा आदेश और एक अधिक सूक्ष्म, प्रासंगिक निर्देश शामिल है। चूहों में इस माध्यमिक निर्देश को तोड़कर, शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि यह सूक्ष्म संकेत प्रतिरक्षा प्रणाली की शांतिरक्षक शक्तियों के दीर्घकालिक स्वास्थ्य के लिए अपरिहार्य है। यह कार्य इस बात की स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि शरीर आंत में संतुलन कैसे बनाए रखता है और यह सुझाव देता है कि इस वैकल्पिक मार्ग को लक्षित करना उन प्रतिरक्षा विकारों के उपचार के लिए एक नया तरीका हो सकता है जहाँ यह संतुलन खो जाता है।