Secretion is a second fate for p62 and is coupled to KEAP1/NRF2 signaling
यह अध्ययन प्रकट करता है कि p62, लाइसोसोमल क्षरण (lysosomal degradation) के साथ एक दूसरे भाग्य के रूप में PB1-मध्यस्थ ओलिगोमेराइजेशन (oligomerization) के माध्यम से निरंतर स्राव से गुजरता है, जो एक ऐसी प्रक्रिया है जो KEAP1 की मुक्ति को सह-विनियमित करती है और NRF2-मध्यस्थ ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस प्रतिक्रिया को नियंत्रित करती है।
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प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, व्यवस्था बनाए रखने के लिए एक निरंतर सफाई दल कार्य करता है। यह प्रणाली, जिसे ऑटोफैगी (autophagy) के रूप में जाना जाता है, एक रीसाइक्लिंग प्लांट की तरह कार्य करती है, जो घिसे-पिटे प्रोटीनों और क्षतिग्रस्त हिस्सों की पहचान करती है, उन्हें लपेटती है, और उन्हें तोड़ने और नष्ट करने के लिए लाइसोसोम (lysosome) नामक एक विशेष भाग में भेज देती है। यह प्रक्रिया स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण है; इसके बिना, विषाक्त कचरा जमा हो जाता है, जिससे कोशिकीय शिथिलता और रोग उत्पन्न होते हैं। दशकों तक, वैज्ञानिकों का मानना था कि इस सफाई प्रक्रिया में शामिल प्रोटीनों का एकमात्र भाग्य यही था: या तो उन्हें पुनर्चक्रित (recycle) किया जाता या नष्ट कर दिया जाता। हालांकि, साक्ष्यों का एक बढ़ता हुआ समूह बताता है कि कोशिकाओं के पास अपने आंतरिक भार से निपटने का एक दूसरा तरीका भी है, जिसमें सामग्रियों को तोड़ने के बजाय उन्हें आसपास के वातावरण में भेजने की प्रक्रिया शामिल है। यह वैकल्पिक मार्ग, जिसे अक्सर 'सेक्रेटरी ऑटोफैगी' (secretory autophagy) कहा जाता है, बहुत कम समझ में आया है, और शोधकर्ता सटीक रूप से इस बात को ट्रैक करने में संघर्ष करते रहे हैं कि कौन से प्रोटीन इस मार्ग को अपनाते हैं, उनमें से कितना बाहर जाता है, और उनके बाहर जाने पर क्या होता है।
जापान के हिरोसाकी विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस छिपे हुए निकास मार्ग पर प्रकाश डाला है, जिसमें उन्होंने p62 नामक एक प्रमुख प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया है। यह प्रोटीन कोशिका की सफाई प्रणाली में एक प्रबंधक के रूप में कार्य करता है, जो उन अन्य प्रोटीनों को एकत्र करता है जिन्हें निपटाने की आवश्यकता होती है और उन्हें रीसाइक्लिंग प्लांट के लिए चिह्नित करता है। वैज्ञानिक यह जानना चाहते थे कि क्या p62 स्वयं कभी कोशिका से बाहर निकलता है। चुनौती यह थी कि p62 कोशिका के बाहर बहुत कम मात्रा में मौजूद होता है, जिससे मानक उपकरणों के साथ इसे पहचानना लगभग असंभव हो जाता है, और कोशिका को अधिक उत्पादन करने के लिए मजबूर करने से अक्सर कृत्रिम गुच्छे बन जाते हैं जो परिणामों को विकृत कर देते हैं। इस समस्या को हल करने के लिए, टीम ने कोशिका के प्राकृतिक p62 को एक छोटे, अदृश्य मार्कर के साथ टैग करने की एक चतुर विधि विकसित की जो एक विशिष्ट साथी से मिलने पर चमकता है। इसने उन्हें प्रोटीन के प्राकृतिक व्यवहार को बदले बिना या कोशिका को अभिभूत किए बिना अत्यधिक संवेदनशीलता के साथ उसे ट्रैक करने की अनुमति दी।
इस सटीक ट्रैकिंग प्रणाली का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि p62 लगातार कोशिका से बाहर निकल रहा है, जो छोटे, सीलबंद बुलबुलों के भीतर पैक होकर आसपास के तरल में तैरता रहता है। यह एक स्थिर दर से होता है, जो सफाई प्रणाली के एक अन्य प्रसिद्ध मार्कर, जिसे LC3B कहा जाता है, के रिलीज होने की दर के तुलनीय है। अध्ययन ने दिखाया कि यह रिलीज एक बार की घटना नहीं है बल्कि एक निरंतर प्रक्रिया है। जब शोधकर्ताओं ने कोशिका के आंतरिक रीसाइक्लिंग प्लांट को अवरुद्ध कर दिया, जिससे कचरे के सामान्य विनाश को रोका गया, तो कोशिका से बाहर भेजे जाने वाले p62 की मात्रा में उल्लेखनीय वृद्धि हुई। यह सुझाव देता है कि जब आंतरिक कूड़ेदान भर जाता है या खराब हो जाता है, तो कोशिका अतिरिक्त कचरे को बाहर निकालने के लिए एक पिछला दरवाजा खोल देती है।
टीम ने यह भी जांचा कि यह निकास कैसे होता है। उन्होंने पाया कि p62 के बाहर निकलने के लिए, उसे पहले खुद से चिपकना चाहिए, जिससे बड़े गुच्छे या जंजीरें बनती हैं। यह स्व-संयोजन (self-assembly) आवश्यक है; यदि प्रोटीन खुद से नहीं चिपक पाता है, तो वह अंदर ही फंसा रह जाता है। आश्चर्यजनक रूप से, प्रोटीन को निर्यात होने के लिए रीसाइक्लिंग मशीनरी से सीधे जुड़ने की आवश्यकता नहीं होती है, और न ही उसे एक विशिष्ट साथी प्रोटीन KEAP1 से जुड़ने की आवश्यकता होती है, जो कोशिका को तनाव से बचाने में शामिल है। इसके बजाय, p62 के गुच्छे बनाने की क्रिया ही निर्यात के लिए मुख्य संकेत प्रतीत होती है। यह खोज इस विचार को चुनौती देती है कि p62 केवल एक विशिष्ट रीसाइक्लिंग वाहन का यात्री है; इसके बजाय, इसकी अपनी संरचना ही इसके भाग्य को निर्धारित करती है।
इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने पाया कि KEAP1, जो ऑक्सीडेटिव तनाव के प्रति कोशिका की प्रतिक्रिया को प्रबंधित करने के लिए p62 के साथ साझेदारी करता है, वह भी इन्हीं बुलबुलों में निर्यात किया जाता है। जब शोधकर्ताओं ने इन बुलबुलों के निकास मार्ग को अवरुद्ध किया, तो KEAP1 कोशिका के भीतर ही फंस गया, और तनाव संकेतों के प्रति कोशिका की प्रतिक्रिया की क्षमता कम हो गई। इसका तात्पर्य यह है कि इन प्रोटीनों का निरंतर निर्यात केवल कचरा हटाने का एक तरीका नहीं है, बल्कि यह कोशिका के आंतरिक स्तर को संप्रेषित करने और तनाव प्रबंधन करने का एक कार्यात्मक हिस्सा भी है। KEAP1 और p62 को साइटोप्लाज्म से हटाकर, कोशिका क्षति के प्रति अपनी संवेदनशीलता को सूक्ष्मता से नियंत्रित कर सकती है।
अध्ययन पुष्टि करता है कि p62 कम से कम दो समानांतर मार्गों के माध्यम से कोशिका छोड़ता है: एक जो रीसाइक्लिंग प्रणाली के मुख्य तंत्र पर निर्भर करता है और दूसरा जो स्वतंत्र रूप से कार्य करता है। हालांकि इन बुलबुलों को कोशिका की बाहरी दीवार के साथ जोड़ने वाली सटीक आणविक मशीनरी का मानचित्रण अभी भी शेष है, यह कार्य स्थापित करता है कि p62 और उसके साथियों का निर्यात एक वास्तविक, मापने योग्य और जैविक रूप से महत्वपूर्ण प्रक्रिया है। यह खोज कोशिकीय स्वास्थ्य के बारे में हमारी समझ में एक नया आयाम जोड़ती है, जो दिखाती है कि कोशिकाएं न केवल अपने आंतरिक घटकों को नष्ट करती हैं, बल्कि उन्हें सक्रिय रूप से बाहर भी निकालती हैं, जो संभावित रूप से उनके आसपास के वातावरण और पड़ोसी कोशिकाओं के व्यवहार को प्रभावित करती हैं। इतने कम मात्रा वाले प्रोटीनों को इतनी सटीकता से ट्रैक करने की क्षमता अन्य रहस्यमय स्रावी मार्गों (secretory pathways) के अध्ययन के द्वार खोलती है, जिससे यह स्पष्ट दृश्य मिलता है कि कोशिकाएं अपनी आंतरिक अर्थव्यवस्था का प्रबंधन कैसे करती हैं और बाहरी दुनिया के साथ कैसे अंतःक्रिया करती हैं।
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