Secretion is a second fate for p62 and is coupled to KEAP1/NRF2 signaling
这项研究揭示了 p62 通过 PB1 介导的寡聚作用作为除溶酶体降解之外的第二种命运进行持续分泌，这一过程共同调节 KEAP1 的释放并调节 NRF2 介导的氧化应激反应。
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在每一个活细胞内部，都有一支不断的清理队伍在维持秩序。这个被称为“自噬”（autophagy）的系统就像一座回收工厂，识别磨损的蛋白质和受损的部分，将它们包裹起来，并送往一个被称为“溶酶体”的专门隔室进行分解和丢弃。这一过程对健康至关重要；如果没有它，毒性废物就会堆积，导致细胞功能障碍和疾病。几十年来，科学家们一直认为参与这种清理的蛋白质只有两种命运：要么被回收，要么被销毁。然而，越来越多的证据表明，细胞处理其内部货物的第二种方式，涉及将材料发送到周围环境中，而不是将其分解。这种替代路径通常被称为“分泌性自噬”（secretory autophagy），目前人们对其了解还很不充分，研究人员一直难以追踪究竟哪些蛋白质走这条路线、有多少比例离开了细胞，以及它们离开后发生了什么。
日本弘前大学的一个研究小组现在揭示了这一隐藏的出口路径，重点研究了一种名为 p62 的关键蛋白质。这种蛋白质在细胞的清理系统中扮演着管理者的角色，负责收集需要处理的其他蛋白质，并将它们标记出来送往回收厂。科学家们想知道 p62 本身是否也会逃离细胞。挑战在于，p62 在细胞外的含量极低，导致使用标准工具几乎无法检测到它，而试图强迫细胞产生更多 p62 则往往会产生人为的团块，从而扭曲结果。为了解决这个问题，该团队开发了一种巧妙的方法，用一个微小的、隐形的标记物来标记细胞天然的 p62，当这个标记物遇到特定的伴侣时就会发光。这使得他们能够以极高的灵敏度追踪这种蛋白质，而不会改变其自然行为或使细胞过载。
利用这种精确的追踪系统，研究人员发现 p62 正在不断地离开细胞，被封装在漂浮到周围流体中的微小密封气泡内。这种现象以稳定的速率发生，与另一种著名的清理系统标记物（称为 LC3B）的释放速率相当。研究表明，这种释放并非一次性事件，而是一个持续的过程。当研究人员阻断细胞内部的回收工厂，阻止通常的废物分解时，被送出细胞外的 p62 量显著增加。这表明，当内部垃圾桶满了或损坏时，细胞会打开一扇后门来排出多余的物质。
该团队还调查了这种出口是如何发生的。他们发现，为了离开细胞，p62 必须首先粘附在自身上，形成更大的团块或链状结构。这种自我组装是必不可少的；如果蛋白质无法粘附在一起，它就会被困在内部。令人惊讶的是，该蛋白质不需要直接结合到回收机制上才能被输出，也不需要结合到参与保护细胞免受压力影响的特定伴侣蛋白 KEAP1 上。相反，p62 聚集在一起的行为似乎是将其进行分类输出的主要信号。这一发现挑战了“p62 只是特定回收载具上的乘客”这一观点；相反，其自身的结构决定了它的命运。
此外，研究人员发现，与 p62 配合管理细胞氧化应激反应的蛋白质 KEAP1，也是通过这些相同的气泡被输出的。当研究人员阻断这些气泡的出口路径时，KEAP1 会滞留在细胞内，导致细胞应对压力信号的能力减弱。这意味着，持续输出这些蛋白质不仅是一种清除废物的方式，也是细胞传达其内部状态和管理压力的功能性组成部分。通过移除胞质中的 KEAP1 和 p62，细胞可能会微调其对损伤的敏感性。
这项研究证实，p62 通过至少两条平行的路径离开细胞：一条依赖于回收系统的核心机制，另一条则独立运行。虽然这些气泡与细胞外壁融合的具体分子机制仍有待完整绘制，但这项工作确立了 p62 及其伴侣蛋白的输出是一个真实、可测量且具有生物学意义的过程。这一发现为我们理解细胞健康增添了新的维度，表明细胞不仅破坏其内部组件，还会主动释放它们，从而可能影响周围环境以及相邻细胞的行为。这种以如此高精度追踪低丰度蛋白质的能力，为研究其他神秘的分泌途径打开了大门，为观察细胞如何管理其内部经济并与外部世界进行互动提供了更清晰的视角。
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