Gene-level evolutionary conservation and human constraint decline at comparable rates across the age of onset of Mendelian disease
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि जीन-स्तर का विकासवादी संरक्षण (evolutionary conservation) और मानव बाधा स्कोर (human constraint scores), मेंडेलियन रोगों के आरंभ की आयु बढ़ने के साथ तुलनीय दरों पर घटते हैं, जो इस धारणा को चुनौती देता है कि बाधा मेट्रिक्स (constraint metrics), संरक्षण स्कोर की तुलना में तेजी से अपनी भविष्य कहने वाली शक्ति खो देते हैं, और विशेष रूप से रिसेसिव (recessive) रोगों के लिए प्रदर्शन में महत्वपूर्ण मीट्रिक-निर्भर विविधताओं को उजागर करता है।
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मानव आनुवंशिकी के विशाल पुस्तकालय में, वैज्ञानिक लंबे समय से बीमारी के लिए जिम्मेदार जीन खोजने के लिए दो प्रकार के प्राचीन मानचित्रों पर भरोसा करते रहे हैं। पहला मानचित्र एक गहरा-समय का रिकॉर्ड (deep-time record) है, जो यह दर्शाता है कि हमारे डीएनए के कौन से हिस्से कई प्रजातियों में लाखों वर्षों से अपरिवर्तित रहे हैं। यदि कोई जीन हमारे पूर्वजों के अन्य स्तनधारियों के साथ एक साझा पथ साझा करने के बाद से भी समान रहा है, तो यह आमतौर पर इसलिए होता है क्योंकि वह जीन जीवन के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है। दूसरा मानचित्र एक हालिया स्नैपशॉट है, जो देखता है कि आज मानव आबादी के भीतर कितना अंतर मौजूद है। यदि कोई जीन स्वस्थ लोगों में हानिकारक परिवर्तनों के साथ शायद ही कभी दिखाई देता है, तो यह सुझाव देता है कि प्रकृति ने उन परिवर्तनों को सक्रिय रूप से बाहर कर दिया है क्योंकि वे हानिकारक हैं। दोनों मानचित्रों का उपयोग मरीजों के बीमार होने पर अध्ययन के लिए जीनों को प्राथमिकता देने के लिए किया जाता है, जो इस विचार पर आधारित है कि एक जीन जितना अधिक "प्रतिबंधित" (constrained) होगा, उसके गंभीर बीमारी का कारण होने की संभावना उतनी ही अधिक होगी।
हालाँकि, एक मौलिक प्रश्न इस बात को लेकर बना हुआ था कि ये मानचित्र उन बीमारियों के लिए कैसे काम करते हैं जो जीवन के उत्तरार्ध में प्रकट होती हैं। विकासवादी सिद्धांत (Evolutionary theory) बताता है कि प्राकृतिक चयन तब सबसे मजबूत होता है जब वह प्रजनन की क्षमता की रक्षा करता है। एक बार जब व्यक्ति बच्चे पैदा कर लेता है, तो दशकों तक शरीर को पूरी तरह से चलाने के दबाव में कमी आती है। इससे एक सामान्य धारणा बनी कि देर से शुरू होने वाली बीमारियों (late-onset diseases), जैसे कि बुढ़ापे में दिखने वाली बीमारियों के लिए, आनुवंशिक संकेत बहुत धुंधले या खोजने में कठिन होने चाहिए। यदि ऐसा होता, तो प्राचीन मानचित्रों की उपयोगिता बीमारी के शुरू होने की उम्र बढ़ने के साथ कम हो जाती, जिससे डॉक्टरों के पास उन स्थितियों के निदान के लिए कम उपकरण बचते जो जीवन के बाद के चरणों में आती हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस धारणा का सीधे परीक्षण करने के लिए एक कार्य शुरू किया। उन्होंने लगभग 3,000 दुर्लभ आनुवंशिक रोगों, जिन्हें मेंडेलियन विकार (Mendelian disorders) कहा जाता है, पर डेटा एकत्र किया और उन्हें उस आयु के आधार पर व्यवस्थित किया जिस पर लक्षण आमतौर पर प्रकट होते हैं। इसके बाद उन्होंने यह तुलना की कि गहरा-समय का मानचित्र और हालिया मानव मानचित्र, पूरे आयु स्पेक्ट्रम में रोग-जनक जीनों को स्वस्थ जीनों से कितनी अच्छी तरह अलग कर सकते हैं। उन्होंने केवल यह नहीं देखा कि मानचित्र काम करते हैं या नहीं; उन्होंने विशेष रूप से यह मापा कि क्या एक मानचित्र दूसरे की तुलना में उम्र बढ़ने के साथ तेजी से फीका पड़ता है। परिणाम आश्चर्यजनक थे। शोधकर्ताओं ने पाया कि दोनों मानचित्र बीमारी के लक्षणों के शुरू होने की उम्र बढ़ने के साथ लगभग ठीक उसी दर से अपनी पहचान करने की क्षमता खो देते हैं। गहरा-समय का रिकॉर्ड हालिया मानव रिकॉर्ड की तुलना में तेजी से नहीं फीका पड़ता है, न ही हालिया मानव रिकॉर्ड गहरे-समय के रिकॉर्ड की तुलना में तेजी से फीका पड़ता है। उनके प्रदर्शन के बीच का अंतर इतना कम है कि वह सांख्यिकीय रूप से शून्य के समान है।
यह निष्कर्ष उस लोकप्रिय स्पष्टीकरण को चुनौती देता है जिसका उपयोग यह न्यायसंगत बनाने के लिए किया गया था कि ये मानचित्र वृद्ध रोगियों के लिए क्यों विफल हो सकते हैं। कई वैज्ञानिक मानते थे कि शुरुआती दौर की बीमारियाँ उन जीनों के कारण होती हैं जो विकास के लिए आवश्यक हैं, जबकि देर से शुरू होने वाली बीमारियाँ उन जीनों के कारण होती हैं जो कम महत्वपूर्ण हैं। नए विश्लेषण ने दिखाया कि जीन के प्रकार का यह अंतर वास्तव में इस पैटर्न की व्याख्या नहीं करता है। जब शोधकर्ताओं ने गणना को समायोजित किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या कोई जीन विकास में शामिल है या उसके कई कार्य हैं, तो परिणाम नहीं बदला। बीमारी के शुरू होने की आयु और आनुवंशिक संकेत की मजबूती के बीच का संबंध वैसा ही रहा। अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि "हालिया मानव" मानचित्र को मापने के लिए उपयोग किया जाने वाला विशिष्ट गणितीय उपकरण पहले की तुलना में अधिक महत्वपूर्ण है। यह निर्भर करते हुए कि किस उपकरण को चुना गया था, परिणाम बिना किसी अंतर के दिखने से लेकर स्पष्ट अंतर दिखाने तक बदल सकते थे, भले ही उपकरण लगभग एक ही क्रम में जीनों को रैंक करते थे। यह सुझाव देता है कि एक निष्कर्ष निकालना काफी हद तक उपयोग की जाने वाली विशिष्ट विधि पर निर्भर कर सकता है, न कि किसी स्पष्ट जैविक सत्य पर।
शायद सबसे व्यावहारिक खोज यह है कि ये मानचित्र अप्रभावी (recessive) रोगों के साथ कैसा व्यवहार करते हैं, जहाँ एक व्यक्ति को बीमार होने के लिए एक जीन की दो दोषपूर्ण प्रतियाँ विरासत में मिलनी चाहिए। मानव अवरोध (human constraint) को मापने के लिए उपयोग किए जाने वाले सबसे सामान्य उपकरणों में से एक इन अप्रभावी रोग जीनों को औसत जीनों की तुलना में कम महत्वपूर्ण के रूप में रैंक करता है, जिससे वे दृष्टि से ओझल हो जाते हैं। इसके विपरीत, अन्य उपकरण उन्हें उच्च रैंक देते हैं। शोधकर्ताओं ने इस विसंगति का पता लगाया कि अप्रभावी रोग जीन अन्य जीनों की तुलना में लंबे होते हैं और उनकी संरचनात्मक विशेषताएं भिन्न होती हैं। जब शोधकर्ताओं ने समान लंबाई और संरचना वाले जीनों का मिलान करके उपकरणों की निष्पक्ष तुलना की, तो सभी उपकरण सहमत थे: उनमें से कोई भी अप्रभावी रोग जीनों की पहचान संयोग से बेहतर नहीं कर सका। इसका अर्थ है कि नैदानिक प्रयोगशालाओं (diagnostic labs) में उपयोग किए जाने वाले वर्तमान तरीके व्यवस्थित रूप से आनुवंशिक विकारों के एक बड़े वर्ग को अनदेखा कर रहे हैं, केवल इसलिए क्योंकि जीनों की बनावट ऐसी है, न कि इसलिए कि वे जीन कम महत्वपूर्ण हैं।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि हालांकि हम आनुवंशिक साक्ष्य को बीमारी की शुरुआत की आयु के आधार पर वर्गीकृत कर सकते हैं, लेकिन हमारा वर्तमान डेटा अभी इतना सटीक नहीं है कि यह कहा जा सके कि एक प्रकार का मानचित्र जीवन के उत्तरार्ध की स्थितियों के लिए दूसरे से निश्चित रूप से बेहतर है। अध्ययन के लिए स्पष्ट आनुवंशिक लेबल वाले केवल कुछ सौ ही देर से शुरू होने वाले मेंडेलियन रोगों उपलब्ध हैं, जो इन अंतरों को सूक्ष्मता से मापने की हमारी क्षमता को सीमित करता है। शोधकर्ता इस बात पर जोर देते हैं कि यह विचार कि विकासवादी साक्ष्य देर से शुरू होने वाली बीमारी के लिए बेकार हो जाता है, उनके डेटा द्वारा समर्थित नहीं है, लेकिन यह विचार भी नहीं कि यह पूरी तरह से मजबूत बना रहता है। सबसे महत्वपूर्ण बात वैज्ञानिकों और डॉक्टरों के लिए एक चेतावनी है: आप किस आनुवंशिक उपकरण का उपयोग करते हैं यह मायने रखता है, और अप्रभावी रोगों के लिए, मानक उपकरणों को सही ढंग से काम करने के लिए एक विशिष्ट सुधार की आवश्यकता है। जब तक अधिक डेटा उपलब्ध नहीं हो जाता, सबसे अच्छा दृष्टिकोण यह है कि एक एकल स्कोर पर निर्भर रहने के बजाय कई उपकरणों का उपयोग किया जाए और उनकी सीमाओं को समझा जाए, ताकि जीवन के उत्तरार्ध की आनुवंशिक बीमारी के कारण की खोज में मार्गदर्शन मिल सके।
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