Gene-level evolutionary conservation and human constraint decline at comparable rates across the age of onset of Mendelian disease
이 연구는 유전자 수준의 진화적 보존성과 인간 제약 점수가 멘델 질환의 발병 연령이 증가함에 따라 유사한 속도로 감소한다는 것을 입증하며, 이는 제약 지표가 보존 점수보다 예측력을 더 빠르게 상실한다는 관념에 이의를 제기하는 동시에, 특히 열성 질환에 대한 유의미한 지표 의존적 성능 차이를 강조한다.
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인류 유전학이라는 방대한 도서관에서, 과학자들은 질병을 일으키는 유전자를 찾기 위해 오랫동안 두 종류의 고대 지도를 활용해 왔습니다. 첫 번째 지도는 심층적 시간의 기록으로, 서로 다른 종들 사이에서 수백만 년 동안 우리의 DNA 중 어느 부분이 변하지 않고 유지되었는지를 보여줍니다. 만약 어떤 유전자가 우리 조상들이 다른 포유류와 공통된 경로를 공유했던 시기부터 동일하게 유지되어 왔다면, 그것은 대개 그 유전자가 생명 유지에 필수적이기 때문입니다. 두 번째 지도는 최근의 스냅샷으로, 오늘날 인류 집단 내에 얼마나 많은 변이가 존재하는지를 살펴봅니다. 만약 어떤 유전자가 건강한 사람들 사이에서 해로운 변화를 거의 보이지 않는다면, 이는 자연이 그러한 변화를 해롭다고 판단하여 적극적으로 제거해 왔음을 시사합니다. 두 지도 모두 환자가 병에 걸렸을 때 어떤 유전자를 우선적으로 연구할지 결정하는 데 사용되며, 이는 더 많이 '제약(constrained)'받는 유전자가 심각한 질병의 원인일 가능성이 높다는 아이디어에 기반합니다.
하지만 이 지도들이 노년에 발생하는 질병에 대해서는 어떻게 작동하는지에 대해 근본적인 의문이 남아 있었습니다. 진화 이론에 따르면, 자연 선택은 번식 능력을 보호할 때 가장 강력하게 작별합니다. 일단 사람이 자녀를 낳고 나면, 그 이후 수십 년 동안 신체를 완벽하게 유지해야 한다는 압박은 약해집니다. 이로 인해, 노년에 나타나는 질병과 같은 만성 질환의 경우, 유전적 신호가 훨씬 희미하거나 찾기 어려울 것이라는 흔한 가정이 생겨났습니다. 만약 이것이 사실이라면, 고대의 지도는 질병의 발병 연령이 높아짐에 따라 그 유용성을 잃게 될 것이며, 의사들에게는 노년에 발생하는 질환을 진단할 도구가 줄어들게 될 것입니다.
한 연구팀은 이 가정을 직접 테스트하기 위해 연구를 수행했습니다. 그들은 약 3,000개의 희귀 유전 질환(멘델 유전 질환) 데이터를 수집하고, 증상이 전형적으로 나타나는 연령별로 정리했습니다. 그런 다음 심층적 시간의 지도와 최근 인류의 지도가 전체 연령대에서 질병 유발 유전자를 정상 유전자와 얼마나 잘 구별해 내는지 비교했습니다. 그들은 단순히 지도가 작동하는지 여부만을 본 것이 아니라, 특히 한 지도가 다른 지도보다 더 빨리 사라지는지를 측정했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 연구진은 두 지도 모두 발병 연령이 증가함에 따라 질병 유전자를 식별하는 능력을 거의 정확히 동일한 속도로 상실한다는 것을 발견했습니다. 심층적 시간의 기록이 최근 인류의 기록보다 더 빨리 사라지지도 않았고, 인류의 기록이 심층적 시간의 기록보다 더 빨리 사라지지도 않았습니다. 두 성능의 차이는 통계적으로 무시할 수 있는 수준(zero)이었습니다.
이 발견은 노인 환자들을 위한 지도가 왜 실패할 수 있는지를 정당화하기 위해 사용되어 온 대중적인 설명을 반박합니다. 많은 과학자는 초기 발병 질환은 발달에 필수적인 유전자에 의해 발생하고, 후기 발병 질환은 덜 중요한 유전자에 의해 발생한다고 믿어 왔습니다. 새로운 분석은 이러한 유전자 유형의 차이가 실제로 그 패턴을 설명하지 못한다는 것을 보여주었습니다. 연구진이 유전자가 발달에 관여하는지 또는 다기능성을 가졌는지를 고려하여 계산을 조정했을 때도 결과는 변하지 않았습니다. 발병 연령과 유전적 신호의 강도 사이의 관계는 그대로 유지되었습니다. 또한 연구는 '최근 인류' 지도를 측정하는 데 사용되는 특정 수학적 도구가 생각보다 더 중요하다는 것을 밝혀냈습니다. 어떤 도구를 선택하느냐에 따라 결과는 차이가 없다는 결과에서 명확한 차이가 있다는 결과로 휘둘릴 수 있었으며, 이는 도구들이 유전자의 순위를 거의 비슷하게 매겼음에도 불구하고 발생한 일이었습니다. 이는 자신이 내린 결론이 명확한 생물학적 진리보다는 특정 방법에 크게 의존할 수 있음을 시사합니다.
아마도 가장 실질적인 발견은 이 지도들이 열성 질환(사람이 병에 걸리기 위해 두 개의 결함 있는 유전자를 물려받아야 하는 경우)을 어떻게 다루는지에 관한 것입니다. 인간의 제약 정도를 측정하는 가장 흔한 도구 중 하나는 이러한 열성 질환 유전자를 평균적인 유전자보다 덜 중요한 것처럼 순위를 매겨, 사실상 시야에서 숨겨버립니다. 반면, 다른 도구들은 이들을 더 높게 순위를 매깁니다. 연구진은 이러한 불일치가 열성 질환 유전자가 다른 유전자들에 비해 더 길고 다른 구조적 특징을 가지고 있다는 사실에서 기인함을 추적했습니다. 연구진이 유전자의 길이와 구조를 일치시켜 도구들을 공정하게 비교했을 때, 모든 도구는 동일한 결론을 내렸습니다. 즉, 어떤 도구도 열성 질환 유전자를 우연보다 더 잘 식별할 수 없었습니다. 이는 현재 진단 실험실에서 사용되는 방법들이 유전자가 중요하지 않아서가 아니라, 단지 유전자가 어떻게 구성되어 있는지 때문에 광범위한 유전 질환 클래스를 체계적으로 간과하고 있을 수 있음을 의미합니다.
연구는 결론적으로, 우리가 유전적 증거를 질병 발병 연령에 따라 계층화할 수는 있지만, 현재의 데이터는 한 종류의 지도가 노년기 조건에 대해 다른 지도보다 확실히 더 낫다고 말할 만큼 정밀하지 않다고 밝힙니다. 명확한 유전적 라벨이 있는 후기 발병 멘델 질환은 수백 개에 불과하며, 이는 차이를 미세하게 측정하는 데 한계로 작용합니다. 연구진은 진화적 증거가 후기 발병 질환에 대해 쓸모없어진다는 생각은 데이터에 의해 뒷받침되지 않지만, 그렇다고 해서 완벽하게 강력하게 유지된다는 생각 또한 그렇다고 강조합니다. 가장 중요한 교훈은 과학자와 의사들에게 주는 경고입니다. 어떤 유전적 도구를 사용할지의 선택이 답을 바꿀 수 있으며, 열성 질환의 경우 기존의 도구들은 제대로 작동하기 위해 특정 교정이 필요합니다. 더 많은 데이터가 확보될 때까지, 최선의 접근법은 단 하나의 점수에 의존하여 노년기 유전 질환의 원인을 찾는 것이 아니라, 여러 도구를 사용하고 그 한계를 이해하는 것입니다.
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