A Benchmark of Unsupervised Circadian Phase Inference Methods for Bulk Transcriptomic Data
यह अध्ययन 25 डेटासेटों में दस अनसुपरवाइज्ड सर्कैडियन फेज इन्फरेंस विधियों का व्यवस्थित रूप से बेंचमार्किंग करता है, जिसमें CHIRAL को न्यूनतम माध्य त्रुटि के साथ शीर्ष प्रदर्शन करने वाले के रूप में पहचाना गया है, जबकि यह भी प्रदर्शित किया गया है कि विधि की सटीकता डेटासेट की विशेषताओं के अनुसार भिन्न होती है और शीर्ष विधियाँ लयबद्ध जीन पैटर्न को प्रभावी ढंग से पुन: प्राप्त करती हैं, भले ही नमूना संग्रह का समय अज्ञात हो।
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मानव शरीर की लगभग हर कोशिका के भीतर, एक शांत, आंतरिक घड़ी टिक-टिक करती रहती है, जो लगभग हर बीस-चार घंटों में दोहराए जाने वाले गतिविधि के दैनिक चक्र को संचालित करती है। यह लय, जिसे सर्कैडियन चक्र (circadian cycle) के रूप में जाना जाता है, यह निर्धारित करती है कि कब जीन चालू या बंद होते हैं, जो चयापचय (metabolism) से लेकर दवा के उपचार के समय तक सब कुछ प्रभावित करती है। यह समझने के लिए कि यह घड़ी विभिन्न ऊतकों (tissues) में कैसे काम करती है या बीमारी में यह कैसे गलत हो सकती है, वैज्ञानिकों को यह जानने की आवश्यकता होती है कि ऊतक का नमूना दिन के किस समय लिया गया था। हालाँकि, कई मौजूदा मेडिकल रिकॉर्ड और सार्वजनिक डेटाबेस में, यह महत्वपूर्ण जानकारी गायब है। शोधकर्ताओं ने केवल एक नमूने में मौजूद जीनों के पैटर्न के आधार पर दिन के समय का अनुमान लगाने के लिए कंप्यूटर प्रोग्राम विकसित किए हैं, लेकिन अब तक, किसी ने व्यवस्थित रूप से यह परीक्षण नहीं किया था कि इनमें से कौन सा अनुमान लगाने वाला उपकरण वास्तव में सबसे अच्छा काम करता है।
पेंसिल्वेनिया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने दस अलग-अलग कंप्यूटर प्रोग्रामों को एक कठोर परीक्षण से गुजरते हुए इस समस्या को हल करने का प्रयास किया। उन्होंने पच्चीस अलग-अलग डेटा सेट एकत्र किए, जिनमें मानव और चूहों के वास्तविक ऊतक नमूने शामिल थे जहाँ संग्रह का समय पहले से ज्ञात था, साथ ही सावधानीपूर्वक निर्मित कंप्यूटर सिमुलेशन भी शामिल थे। लक्ष्य यह देखना था कि प्रत्येक प्रोग्राम कितनी सटीकता से जीनों की एक सूची को देखकर यह पहचान सकता है कि नमूना लेने का समय क्या था। शोधकर्ताओं ने सफलता को प्रोग्राम के अनुमान और वास्तविक समय के बीच के औसत घंटों के अंतर की गणना करके मापा। उन्होंने यह भी जाँच की कि क्या प्रोग्राम व्यक्तिगत जीनों की दैनिक लय को सही ढंग से पुनर्गठित कर सकते हैं, जो शरीर की घड़ी के कार्य को समझने के लिए एक आवश्यक कार्य है।
परिणामों ने इन उपकरणों के बीच एक स्पष्ट पदानुक्रम का खुलासा किया। CHIRAL नामक एक प्रोग्राम सबसे सटीक बनकर उभरा, जिसने केवल 1.80 घंटे के औसत अंतर के साथ समय का अनुमान लगाया। इसका अर्थ यह है कि यदि कोई नमूना दोपहर में लिया गया था, तो CHALIL आमतौर पर अनुमान लगाएगा कि समय सुबह 10:15 बजे से दोपहर 1:45 बजे के बीच था। अगले सर्वश्रेष्ठ प्रदर्शन करने वाले प्रोग्राम, जिनमें TEMPO, CYCLOPS और CYCLOPS 2.0 जैसे प्रोग्राम शामिल हैं, जिनका औसत अंतर लगभग 2.5 से 2.8 घंटे के बीच था। हालाँकि वे उपयोगी थे, लेकिन वे CHIRAL की तुलना में कम सटीक थे। एक सरल आधारभूत विधि (baseline method), जो जटिल एल्गोरिदम का उपयोग किए बिना केवल बारह विशिष्ट "क्लॉक जीन्स" के ज्ञात व्यवहार पर निर्भर थी, लगभग शीर्ष कंप्यूटर प्रोग्रामों के समान ही प्रदर्शन करती थी, जिसका अंतर लगभग 2.15 घंटे था। यह निष्कर्ष बताता है कि इन मुख्य क्लॉक जीन्स का गहरा ज्ञान अपने आप में एक शक्तिशाली उपकरण है। शेष छह परीक्षण किए गए प्रोग्रामों ने काफी खराब प्रदर्शन किया, जिनका अंतर लगभग चार से लगभग पांच घंटे तक था, जो कि यादृच्छिक संयोग (random chance) से मुश्किल से बेहतर स्तर की अशुद्धि है।
अध्ययन ने यह भी उजागर किया कि इन प्रोग्रामों की सफलता इस बात पर बहुत अधिक निर्भर करती है कि उन्हें दिए गए डेटा की गुणवत्ता कैसी है। प्रोग्राम तब सबसे अच्छा काम करते थे जब ऊतक में जीन की दैनिक लय मजबूत और स्पष्ट होती थी। उन डेटासेट्स में जहाँ ये लय कमजोर या शोर (noisy) वाली थी, जैसे कि कुछ मानव मस्तिष्क ऊतकों में, सर्वश्रेष्ठ प्रोग्राम भी संघर्ष करते थे, जहाँ त्रुटि बढ़कर लगभग तीन घंटे हो जाती थी। शोधकर्ताओं ने पाया कि शीर्ष उपकरणों की सटीकता विभिन्न प्रकार के ऊतकों और प्रजातियों में सुसंगत बनी रही, लेकिन उन्होंने यह भी पाया कि कुछ प्रोग्राम डेटा तैयार करने के तरीके के प्रति संवेदनशील थे। उदाहरण के लिए, नमूनों के बैचों के बीच तकनीकी अंतरों को ठीक करने से कुछ प्रोग्रामों के अनुमानों में सुधार हुआ, जबकि इसने अन्यों को कम सटीक बना दिया। इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने विभिन्न यादृच्छिक शुरुआती बिंदुओं (random starting points) के साथ प्रोग्रामों को कई बार चलाकर परिणामों की स्थिरता का परीक्षण किया। उन्होंने पाया कि जबकि कुछ उपकरण हर बार एक ही परिणाम देते थे, अन्य यादृच्छिक सीड (random seed) के उपयोग के आधार पर काफी भिन्न होते थे, जिसका अर्थ है कि उन उपकरणों का एक एकल रन विश्वसनीय नहीं हो सकता है।
यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष वास्तविक दुनिया में टिके रहते हैं, टीम ने चूहों के दो बड़े डेटासेट्स पर इन प्रोग्रामों को लागू किया जहाँ संग्रह का समय पूरी तरह से अज्ञात था। उन्होंने लीवर और वसा ऊतक (fat tissue) में जीन आमतौर पर कब चरम (peak) पर होते हैं, इसके स्थापित संदर्भों के विरुद्ध प्रोग्रामों के अनुमानों की तुलना की। CHIRAL ही एकमात्र प्रोग्राम था जो लीवर ऊतक के ज्ञात पैटर्न से लगातार मेल खाता था, जबकि कोई भी प्रोग्राम वसा ऊतक के पैटर्न सेreliably मेल नहीं खा सका, जो यह सुझाव देता है कि वसा में घड़ी को पढ़ना कठिन हो सकता है या संदर्भ डेटा अपर्याप्त है। अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि हालांकि कोई भी उपकरण पूर्ण नहीं है, लेकिन बल्क टिश्यू सैंपल्स से समय का अनुमान लगाने के लिए CHIRAL वर्तमान में सबसे विश्वसनीय विकल्प है। हालांकि, शोधकर्ता चेतावनी देते हैं कि किसी भी अनुमान की सटीकता अध्ययन किए जा रहे विशिष्ट ऊतक में जैविक लय की मजबूती पर निर्भर करती है, और सबसे महत्वपूर्ण अनुप्रयोगों के लिए, त्रुटि के विरुद्ध जांच के रूप में कई विधियों या सरल क्लॉक-जीन बेसलाइन्स का उपयोग करना आवश्यक हो सकता है।
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