Pharmacokinetics and Efficacy of the FimH Inhibitor Sibofimloc in Preventing Necrotizing Enterocolitis in Preterm Piglets
यद्यपि मौखिक FimH अवरोधक सिबोफिमलोक (sibofimloc) प्रीटर्म पिगलेट्स में सुरक्षित रूप से अवशोषित हुआ, लेकिन यह नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस को रोकने या गट माइक्रोबायोटा को बदलने में विफल रहा, जो यह दर्शाता है कि इस मॉडल में रोग के उपचार के लिए विशेष रूप से FimH-व्यक्त करने वाले एंटरोबैक्टीरियासे (Enterobacteriaceae) को लक्षित करना अपर्याप्त है।
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जीवन के शुरुआती नाजुक हफ्तों में, एक समयपूर्व जन्मे शिशु की आंत एक गहन सौदेबाजी का स्थान होती है। आंत की परत अभी भी एक अवरोध (barrier) बनना सीख रही होती है, और बाहरी दुनिया से आने वाली बैक्टीरिया की पहली लहरें अपनी जगह बनाने की कोशिश कर रही होती हैं। कभी-कभी, यह नाजुक संतुलन नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस (necrotizing enterocolitis) की ओर हिंसक रूप से झुक जाता है, जो एक गंभीर और अक्सर घातक बीमारी है जहाँ आंतों के ऊतक (tissue) में सूजन आ जाती है और वे मरने लगते हैं। दशकों से, वैज्ञानिकों को संदेह था कि 'एन्टेरोबैक्टीरियासे' (Enterobacteriaceae) नामक बैक्टीरिया का एक विशिष्ट परिवार इस आपदा में मुख्य भूमिका निभाता है। इन सूक्ष्मजीवों की सतह पर छोटे, बालों जैसी संरचनाएं होती हैं जो हुक (grappling hooks) की तरह काम करती हैं, जिससे वे आंत की दीवार से मजबूती से चिपक जाते हैं। एक बार जुड़ जाने के बाद, वे एक अनियंत्रित सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को सक्रिय कर सकते हैं जो ऊतकों को नुकसान पहुँचाती है। प्रचलित विचार यह था कि यदि डॉक्टर किसी तरह इन हुक को रोक सकें, तो वे बैक्टीरिया को चिपकने से रोक सकते हैं, सूजन को शांत कर सकते हैं, और बीमारी को जड़ जमाने से रोक सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने इन हुक को जाम करने के लिए विशेष रूप से डिज़ाइन की गई एक नई प्रकार की दवा का उपयोग करके इस विचार का परीक्षण करने का निर्णय लिया। यह दवा, जिसे सिबोफिमलोक (sibofimloc) कहा जाता है, एक छोटा अणु (small molecule) है जो 'FimH' नामक प्रोटीन को लक्षित करता है, जो एन्टेरोबैक्टीरियासे परिवार के बैक्टीरिया के हुक के सिरे पर स्थित होता है। तर्क सही लग रहा था: यदि आप बैक्टीरिया को चिपकने से रोकते हैं, तो आप उस श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) को रोक देते हैं जो ऊतकों की मृत्यु का कारण बनती है। यह देखने के लिए कि क्या यह एक जीवित शरीर में काम करेगा, टीम ने एक ऐसे मॉडल की ओर रुख किया जो मानव जीव विज्ञान के समान है: समयपूर्व जन्मे सूअर के बच्चे (preterm piglets)। ये जानवर जल्दी पैदा होते हैं, इनकी आंतें अपरिपक्व होती हैं, और ये मानव शिशुओं में देखी जाने वाली उसी तरह की आंतों की तबाही के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं। वैज्ञानिक यह जानना चाहते थे कि क्या इस दवा को सूअर के बच्चों को देने से उनकी आंतें सुरक्षित रहेंगी, या बीमारी फिर भी हमला कर देगी।
टीम ने सूअर के बच्चों के शरीर के भीतर दवा के व्यवहार का सावधानीपूर्वक परीक्षण करना शुरू किया। उन्होंने जानवरों को दिन में दो बार दवा की खुराक दी, छोटी मात्रा से शुरू करते हुए बड़ी मात्रा तक बढ़ाया, ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि दवा सुरक्षित है और यह वास्तव में रक्तप्रवाह में कितनी प्रवेश करती है। उन्होंने पाया कि दवा अवशोषित तो हुई, लेकिन बहुत कम मात्रा में, जो वास्तव में एक अच्छी बात थी क्योंकि लक्ष्य यह था कि दवा पूरे शरीर में घूमने के बजाय पेट के अंदर ही काम करे। जैसे-जैसे सूअर के बच्चे बड़े हुए और उनकी आंत की दीवारें मजबूत और कम रिसाव वाली हुईं, रक्त में प्रवेश करने वाली दवा की मात्रा और भी कम हो गई। इससे पुष्टि हुई कि दवा वहीं रह गई जहाँ उसकी आवश्यकता थी, यानी पाचन तंत्र में, और यह आगे के बड़े परीक्षण के लिए पर्याप्त सुरक्षित थी।
इसके बाद, शोधकर्ता मुख्य घटना की ओर बढ़े: एक अध्ययन यह देखने के लिए कि क्या दवा वास्तव में बीमारी को रोक सकती है। उन्होंने समयपूर्व जन्मे सूअर के बच्चों के एक समूह को तीन श्रेणियों में विभाजित किया। एक समूह को प्लेसबो (placebo) के साथ मानक फॉर्मूला आहार दिया गया, दूसरे को उसी फॉर्मूला के साथ दवा दी गई, और तीसरे समूह को डोनर ह्यूमन मिल्क (मानव दूध) दिया गया, जो इस बीमारी से बचाने के लिए जाना जाता है। परिणाम स्पष्ट और अप्रत्याशित थे। दवा वाले फॉर्मूला से खा रहे सूअर के बच्चों की स्थिति उन बच्चों से बेहतर नहीं थी जिन्हें सादा फॉर्मूला दिया गया था। वास्तव में, दवा से उपचारित किए गए प्रत्येक सूअर के बच्चे में बीमारी विकसित हुई, जो नियंत्रण समूह (control group) की तुलना में बेहतर नहीं था। इसके विपरीत, मानव दूध पीने वाले सूअर के बच्चे पूरी तरह स्वस्थ रहे, जिसमें बीमारी के शून्य मामले देखे गए। दवा इस बीमारी को रोकने में विफल रही, और उपचारित जानवरों में ऊतकों का नुकसान अनियंत्रित समूह की तुलना में उतना ही गंभीर, या शायद उससे भी अधिक था।
गहराई से जांच करते हुए, वैज्ञानिकों ने यह समझने के लिए सूअर के बच्चों की आंतों में रहने वाले बैक्टीरिया का अध्ययन किया कि दवा क्यों काम नहीं कर पाई। उन्हें उम्मीद थी कि उन्हें उन हानिकारक एन्टेरोबैक्टीरियासे बैक्टीरिया में कमी दिखाई देगी जिन्हें लक्षित करने के लिए दवा बनाई गई थी। इसके बजाय, उन्होंने पाया कि आंत पूरी तरह से एक अलग प्रकार के बैक्टीरिया द्वारा नियंत्रित थी: क्लॉस्ट्रिडियम परफ्रिंगेंस (Clostridium perfringens)। यह बैक्टीरिया इस सूअर के मॉडल में नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस का कारण बनने वाला एक प्रमुख अपराधी है, लेकिन इसमें वे 'हुक' नहीं होते जिन्हें दवा लक्षित करती है। चूंकि दवा को एक विशिष्ट तंत्र को रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया था जिसका उपयोग यह प्रमुख बैक्टीरिया बिल्कुल नहीं करता है, और चूंकि उपचार ने समग्र गट माइक्रोबायोटा (gut microbiota) की संरचना को महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला, इसलिए यह अनिवार्य रूप से गलत दुश्मन से लड़ रही थी। दवा का उद्देश्य एक विशिष्ट प्रकार के बैक्टीरियल जुड़ाव को रोकना था, लेकिन चूंकि वह लक्ष्य इन जानवरों में बीमारी का प्राथमिक चालक नहीं था, इसलिए बीमारी बिना रुके चलती रही।
अध्ययन से यह भी पता चला कि मानव दूध पीने वाले सूअर के बच्चों का सूक्ष्मजीव परिदृश्य (microbial landscape) बहुत अलग था। उनकी आंतों में विभिन्न प्रकार के बैक्टीरिया का मिश्रण था, जिसमें 'एंटरोक्लोस्टर क्लॉस्ट्रिडियोफॉर्मिस' (Enterocloster clostridioformis) नामक एक प्रजाति शामिल थी, जो हानिकारक क्लॉस्ट्रिडियम परफ्रिंगेंस को नियंत्रण में रखने में सक्षम प्रतीत होती थी। यह सुझाव देता है कि मानव दूध से मिलने वाली सुरक्षा केवल एक एकल बैक्टीरियल हुक को रोकने से नहीं आती है, बल्कि सूक्ष्मजीवों के एक ऐसे समुदाय को बढ़ावा देने से आती है जो स्वाभाविक रूप से खतरनाक बैक्टीरिया को हावी होने से रोकता है। शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि हालांकि दवा प्रयोगशाला में डिज़ाइन के अनुसार सटीक रूप से काम करती थी, लेकिन यह जीवित आंत के लिए सही उपकरण नहीं थी। इस मॉडल में बीमारी एक ऐसे रोगजनक (pathogen) द्वारा संचालित थी जो उस तंत्र पर निर्भर नहीं था जिसे रोकने के लिए दवा बनाई गई थी।
इस निष्कर्ष का अर्थ यह नहीं है कि दवा बेकार है, लेकिन यह दिखाता है कि नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस को रोकने का मार्ग केवल एक प्रकार के बैक्टीरियल जुड़ाव को रोकने से कहीं अधिक जटिल है। यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि आंत एक भीड़भाड़ वाला पारिस्थितिकी तंत्र है जहाँ कई अलग-अलग खिलाड़ी परस्पर क्रिया करते हैं, और पहेली के केवल एक हिस्से को लक्षित करना पर्याप्त नहीं हो सकता है यदि वास्तविक समस्या पैदा करने वाला कोई दूसरा उपकरण इस्तेमाल कर रहा हो। सूअर के बच्चों के लिए, और विस्तार से मानव शिशुओं के लिए जिनका वे प्रतिनिधित्व करते हैं, समाधान केवल एक बुरे तत्व को रोकने में नहीं, बल्कि एक स्वस्थ, विविध समुदाय के विकास में सहायता करने में निहित हो सकता है जो स्वाभाविक रूप से आंत की परत की रक्षा कर सके। यह शोध एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है कि क्या हुआ: दवा सुरक्षित थी, इसने गट माइक्रोबायोटा की संरचना को महत्वपूर्ण रूप से नहीं बदला, और यह इस मॉडल में बीमारी के वास्तविक कारण को पहचानने में चूक गई।
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