Pharmacokinetics and Efficacy of the FimH Inhibitor Sibofimloc in Preventing Necrotizing Enterocolitis in Preterm Piglets

In den fragilen ersten Lebenswochen ist der Darm eines Frühgeborenen ein Ort intensiver Verhandlungen. Die Darmwand lernt noch, eine Barriere zu sein, und die ersten Wellen von Bakterien, die aus der Außenwelt eintreffen, versuchen, einen Halt zu finden. Manchmal schlägt dieses empfindliche Gleichgewicht gewaltsam in eine nekrotisierende Enterokolitis um, eine schwere und oft tödliche Erkrankung, bei der das Darmgewebe entzündet wird und beginnt abzusterben. Jahrzehntelang vermuteten Wissenschaftler, dass eine spezifische Bakterienfamilie, bekannt als Enterobacteriaceae, eine Hauptrolle in dieser Katastrophe spielt. Diese Mikroben besitzen winzige, haarähnliche Strukturen auf ihrer Oberfläche, die wie Greifhaken wirken und es ihnen ermöglichen, sich fest an die Darmwand zu heften. Einmal angeheftet, können sie eine unkontrollierte Entzündungsreaktion auslösen, die das Gewebe schädigt. Die vorherrschende Idee war, dass Ärzte, wenn sie diese Greifhaken irgendwie blockieren könnten, die Bakterien am Anhaften hindern, die Entzündung beruhigen und verhindern könnten, dass die Krankheit Fuß fasst.

Forscher machten sich daran, diese Idee mit einer neuen Art von Medikament zu testen, das speziell darauf ausgelegt ist, jene Greifhaken zu blockieren. Dieses Medikament namens Sibofimloc ist ein kleines Molekül, das ein Protein namens FimH angreift, welches an der Spitze der bakteriellen Haken der Enterobacteriaceae-Familie sitzt. Die Logik schien fundiert: Wenn man verhindert, dass die Bakterien anhaften, stoppt man die Kettenreaktion, die zum Gewebetod führt. Um zu sehen, ob dies in einem lebenden Körper funktionieren würde, wandte sich das Team an ein Modell, das die menschliche Biologie eng widerspiegelt: Frühgeborene Ferkel. Diese Tiere werden früh geboren, haben unreife Därme und sind derselben Art von Darmzerstörung ausgesetzt, wie sie bei menschlichen Babys beobachtet wird. Die Wissenschaftler wollten wissen, ob die Gabe dieses Medikaments an die Ferkel ihre Därme schützen würde oder ob die Krankheit dennoch zuschlagen würde.

Das Team begann damit, sorgfältig zu testen, wie sich das Medikament in den Körpern der Ferkel verhält. Sie gaben den Tieren zweimal täglich Dosen des Medikaments, beginnend mit kleinen Mengen und steigernd auf größere Mengen, um sicherzustellen, dass das Medikament sicher ist und um zu sehen, wie viel davon tatsächlich in den Blutkreislauf gelangt. Sie fanden heraus, dass das Medikament absorbiert wurde, aber nur in sehr geringen Mengen, was tatsächlich positiv war, da das Ziel darin bestand, das Medikament im Darm wirken zu lassen, anstatt es durch den gesamten Körper zirkulieren zu lassen. Als die Ferkel älter wurden und ihre Darmwände stärker und weniger undicht wurden, sank die Menge des Medikaments, die in ihr Blut gelangte, noch weiter. Dies bestätigte, dass das Medikament dort blieb, wo es benötigt wurde, nämlich im Verdauungstrakt, und dass es sicher genug war, um mit einem größeren Test fortzufahren.

Als Nächstes wechselte das Team zum Hauptereignis: einer Studie, um zu sehen, ob das Medikament die Krankheit tatsächlich verhindern kann. Sie unterteilten eine Gruppe von Frühgeborenen-Ferkeln in drei Kategorien. Eine Gruppe erhielt eine Standarddiät mit einem Placebo, eine andere erhielt dieselbe Formel, der das Medikament hinzugefügt wurde, und eine dritte Gruppe wurde mit Spender-Menschenmilch gefüttert, von der bekannt ist, dass sie vor dieser Krankheit schützt. Die Ergebnisse waren drastisch und unerwartet. Die Ferkel, die die Formel mit dem Medikament erhielten, profitierten durch das Medikament nicht besser als jene, die die einfache Formel erhielten. Tatsächlich entwickelte jedes einzelne Ferkel in der medikamentösen Gruppe die Krankheit, eine Rate, die nicht besser war als in der Kontrollgruppe. Im Gegensatz dazu blieben die Ferkel, die Menschenmilch erhielten, vollkommen gesund, mit null Fällen der Krankheit. Das Medikament hatte es versäumt, die Krankheit zu stoppen, und der Gewebeschaden in den behandelten Tieren war genauso schwerwiegend, wenn nicht sogar schlimmer als in den unbehandelten.

Um tiefer zu graben, untersuchten die Wissenschaftler die Bakterien, die im Darm der Ferkel lebten, um zu verstehen, warum das Medikament nicht wirkte. Sie erwarteten, eine Reduktion der schädlichen Enterobacteriaceae-Bakterien zu sehen, die das Medikament eigentlich bekämpfen sollte. Stattdessen stellten sie fest, dass der Darm von einer völlig anderen Art von Bakterien dominiert wurde: Clostridium perfringens. Dieses Bakterium ist ein Hauptverursacher für die Entstehung der nekrotisierenden Enterokolitis in diesem Schweinemodell, besitzt aber nicht die Greifhaken, die das Medikament angreift. Da das Medikament darauf ausgelegt war, einen spezifischen Mechanismus zu blockieren, den diese dominante Bakterienart einfach nicht nutzt, und da die Behandlung die Zusammensetzung der gesamten Darmmikrobiota nicht signifikant veränderte, kämpfte es im Wesentlichen gegen den falschen Feind. Das Medikament war dazu bestimmt, eine spezifische bakterielle Anheftung zu stoppen, aber da dieser Angriffspunkt nicht der primäre Treiber der Krankheit in diesen Tieren war, schritt die Krankheit ungehindert voran.

Die Studie zeigte auch, dass die Ferkel, die Menschenmilch erhielten, eine sehr andere mikrobielle Landschaft aufwiesen. Ihr Darm war die Heimat einer vielfältigen Mischung von Bakterien, einschließlich einer Spezies namens Enterocloster clostridioformis, die offenbar das schädliche Clostridium perfringens in Schach hält. Dies deutet darauf hin, dass der Schutz, den Menschenmilch bietet, nicht daraus resultiert, einen einzelnen bakteriellen Haken zu blockieren, sondern daraus, eine Gemeinschaft von Mikroben zu fördern, die gefährliche Keime auf natürliche Weise daran hindert, die Oberhand zu gewinnen. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass das Medikament zwar exakt so funktionierte wie im Labor vorgesehen, aber nicht das richtige Werkzeug für diese spezifische Aufgabe im lebenden Darm war. Die Krankheit in diesen Frühgeborenen-Ferkeln wurde durch einen Erreger getrieben, der nicht auf den Mechanismus angewiesen war, den das Medikament zu stoppen gebaut wurde.

Dieser Befund bedeutet nicht, dass das Medikament nutzlos ist, aber er zeigt, dass der Weg zur Vorbeugung der nekrotisierenden Enterokolitis komplexer ist, als lediglich eine Art der bakteriellen Anheftung zu blockieren. Die Studie verdeutlicht, dass der Darm ein überfülltes Ökosystem ist, in dem viele verschiedene Akteure interagieren, und dass das Anvisieren nur eines Puzzleteils nicht ausreichen kann, wenn der wahre Unruhestifter andere Werkzeuge benutzt. Für die Ferkel, und damit auch für die menschlichen Säuglinge, die sie repräsentieren, könnte die Lösung weniger darin liegen, einen einzelnen Übeltäter zu stoppen, sondern vielmehr darin, das Wachstum einer gesunden, vielfältigen Gemeinschaft zu unterstützen, die den Darm linings natürlich verteidigen kann. Die Forschung liefert eine klare Karte dessen, was passiert ist: Das Medikament war sicher, es veränderte die Zusammensetzung der Darmmikrobiota nicht signifikant, und es verfehlte die eigentliche Ursache der Krankheit in diesem Modell.