Cross-species analysis identifies APOBEC3-associated spliceosomal snRNA hypermutability
प्रजाति-विशिष्ट विश्लेषण से पता चलता है कि स्प्लिसियोसोमल snRNA जीन में असामान्य रूप से उच्च जर्मलाइन उत्परिवर्तन दर मुख्य रूप से केवल R-लूप गठन के बजाय वंश-विशिष्ट APOBEC3 गतिविधि द्वारा संचालित होती है, जैसा कि प्राइमेट्स में मजबूत उत्परिवर्तन हस्ताक्षरों और बाइंडिंग संकेतों द्वारा प्रमाणित होता है लेकिन कृंतियों या मुर्गों में नहीं।
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आपके शरीर की प्रत्येक कोशिका के भीतर, एक सूक्ष्म मशीन प्रोटीन बनाने के लिए उपयोग किए जाने से पहले आनुवंशिक निर्देशों को संपादित करने के लिए अथक कार्य करती है। यह मशीन, जिसे स्प्लिसोसोम (spliceosome) के रूप में जाना जाता है, आनुवंशिक कोड को कहाँ काटना और जोड़ना है, इसे पहचानने के लिए आरएनए (RNA) अणुओं के एक समूह पर निर्भर करती है। हालांकि ये अणु जीवन के लिए आवश्यक हैं, लेकिन उन्हें बनाने वाले जीन में एक अजीब और खतरनाक दोष है: वे शेष जीनोम की तुलना में बहुत अधिक दर से उत्परिवर्तित (mutate) होते हैं। वर्षों से, वैज्ञानिक जानते थे कि ये जीन अस्थिर हैं, लेकिन वे इस बात पर सहमत नहीं हो पा रहे थे कि ऐसा क्यों है। एक प्रमुख सिद्धांत ने सुझाव दिया था कि इन जीजीनों को पढ़ने की प्रक्रिया ही डीएनए स्ट्रैंड में एक भौतिक मोड़ (kink) पैदा करती है, जिससे एक असुरक्षित एकल स्ट्रैंड क्षति के लिए खुला रह जाता है। इस मोड़ को, जिसे आर-लूप (R-loop) कहा जाता है, उच्च उत्परिवर्तन दर के पीछे का प्राथमिक अपराधी माना जाता था।
हालांकि, एक नया अध्ययन बताता है कि यह कहानी अधिक जटिल है और इसमें जैविक रक्षा प्रणाली का एक अलग प्रकार गलत तरीके से काम कर रहा है। शोधकर्ताओं का प्रस्ताव है कि हालांकि ये भौतिक मोड़ वास्तव में होते हैं, लेकिन वे मनुष्यों और उनके निकटतम रिश्तेदारों में देखे गए बड़े पैमाने पर उत्परिवर्तन के कारण होने के लिए पर्याप्त नहीं हैं। इसके बजाय, ऐसा प्रतीत होता है कि क्षति वायरस से लड़ने के लिए डिज़ाइन किए गए एंजाइमों के एक परिवार द्वारा संचालित होती है। ये एंजाइम, जो सामान्यतः कोशिका में विदेशी आनुवंशिक हमलावरों की तलाश में गश्त करते हैं, गलती से कोशिका के अपने डीएनए पर इन विशिष्ट स्थानों पर हमला करते हुए प्रतीत होते हैं। मनुष्यों, बंदरों, चूहों और मुर्गियों के आनुवंशिक इतिहास की तुलना करके, टीम ने पाया कि उत्परिवर्तन की गंभीरता प्रत्येक प्रजाति में इस वायरल रक्षा प्रणाली की शक्ति के साथ मेल खाती है, जो यह समझाने के लिए एक नया आधार प्रदान करती है कि ये महत्वपूर्ण जीन इतने परिवर्तनशील क्यों हैं।
इस रहस्य को समझने के लिए, सबसे पहले स्वयं उन जीनों को देखना होगा। स्प्लिसोसोम छोटे परमाणु आरएनए (snRNAs) से बना होता है। इनमें से कुछ आरएनए पॉलीमरेज़ II (polymerase II) नामक आणविक मशीन द्वारा बनाए जाते हैं, जबकि अन्य पॉलीमरेज़ III द्वारा बनाए जाते हैं। पिछले शोध ने संकेत दिया था कि पॉलीमरेज़ II संस्करण सबसे अधिक अस्थिर थे, लेकिन यह स्पष्ट नहीं था कि क्या यह एक सार्वभौमिक विशेषता थी या कुछ विशिष्ट जानवरों के लिए विशिष्ट थी। शोधकर्ताओं ने मनुष्यों, चिंपांजी, मकाक, बबून, चूहों और मुर्गियों सहित विभिन्न प्रजातियों के बीच इन जीनों के उत्परिवर्तन दरों का मानचित्रण करने का प्रयास किया। उन्होंने जर्मलाइन (germline) में हुए दुर्लभ आनुवंशिक परिवर्तनों की तलाश की, जो माता-पिता से संतान को डीएनए हस्तांतरित करते हैं, इन दुर्लभ परिवर्तनों को इस बात के रिकॉर्ड के रूप में माना कि जीन कितनी बार उत्परिवर्तन की चपेट में आए हैं।
परिणामों ने एक चौंकाने वाला पैटर्न प्रकट किया। मनुष्यों और अन्य प्राइमेट्स (primates) में, पॉलीमरेज़ II द्वारा बनाए गए जीन अन्य समान जीनों या डीएनए के यादृच्छिक हिस्सों की तुलना में दस गुना अधिक दर से उत्परिवर्तित हो रहे थे। यह क्षति का एक विशाल अतिरिक्त हिस्सा था। हालांकि, जब शोधकर्ताओं ने चूहों, मूषक (rats) और मुर्गियों को देखा, तो तस्वीर नाटकीय रूप से बदल गई। इन जानवरों में, उन्हीं जीनों ने केवल मामूली वृद्धि दिखाई, जो प्राइमेट्स में देखी गई वृद्धि से बहुत कम थी। यह अंतर महत्वपूर्ण था क्योंकि इससे पता चला कि उत्परिवर्तन का कारण इन जीनों की कोई सार्वभौमिक भौतिक विशेषता नहीं थी, बल्कि कुछ ऐसा था जो प्रजातियों के बीच भिन्न होता है। यदि डीएनए का भौतिक मोड़ ही एकमात्र कारण होता, तो सभी जानवरों में क्षति अधिक होनी चाहिए थी, क्योंकि उन सभी को इन जीनों को कार्य करने के लिए आवश्यकता होती है।
टीम ने फिर APOBEC3 नामक एंजाइमों के एक विशिष्ट परिवार की ओर अपना ध्यान केंद्रित किया। ये एंजाइम एक कोशिकीय प्रतिरक्षा प्रणाली के रूप में कार्य करते हैं, जिन्हें आक्रमणकारी वायरसों के डीएनए को उत्परिवर्तित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है ताकि उन्हें पुनरुत्पादित होने से रोका जा सके। प्राइमेट्स में, इस परिवार का काफी विस्तार हुआ है, जिसमें एंजाइम के कई अलग-अलग संस्करण मिलकर काम करते हैं। इसके विपरीत, चूहों और मूषक में केवल एक एकल, कम सक्रिय संस्करण है, और मुर्गियों में ये एंजाइम पूरी तरह से अनुपस्थित हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि प्राइमेट्स के जीनों में उत्परिवर्तन का पैटर्न APOBEC3 गतिविधि के हस्ताक्षर से पूरी तरह मेल खाता है। उत्परिवर्तन उन विशिष्ट अनुक्रमों में हुए जिन्हें ये एंजाइम लक्षित करना पसंद करते हैं, और वे डीएनए के उस स्ट्रैंड पर अधिक बार दिखाई दिए जिसे कोशिका द्वारा पढ़ा नहीं जा रहा है, जो कि एक एकल स्ट्रैंड के उजागर होने पर एंजाइम के हमले के अनुरूप एक पैटर्न है।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या भौतिक मोड़, या आर-लूप (R-loop), अभी भी भूमिका निभा रहा है, शोधकर्ताओं ने जांच की कि क्या ये संरचनाएं मनुष्यों और चूहों दोनों के जीनों में मौजूद थीं। उन्होंने पाया कि आर-लूप वास्तव में दोनों प्रजातियों के जीनों में आम थे। यह एक महत्वपूर्ण खोज थी: चूंकि मोड़ चूहों में भी मौजूद थे लेकिन भारी उत्परिवर्तन दर नहीं थी, इसलिए मोड़ अकेले इस समस्या का कारण नहीं हो सकता था। ऐसा प्रतीत हुआ कि मोड़ केवल एक संवेदनशील स्थान, यानी एक एकल डीएनए स्ट्रैंड बना रहा था जो खुला रह गया था। प्राइमेट्स में, प्रचुर मात्रा में उपलब्ध APOBEC3 एंजाइम इस उजागर स्ट्रैंड को ढूंढने और उस पर हमला करने में सक्षम थे, जिससे उच्च उत्परिवर्तन दर हुई। चूहों में, जहाँ एंजाइम कम या कम सक्रिय थे, उजागर स्ट्रैंड काफी हद तक अछूता रहा, जिसके परिणामस्वरूप बहुत कम उत्परिवर्तन हुए।
मानव कोशिकाओं में किए गए आगे के प्रयोगों ने इस अंतःक्रिया की पुष्टि की। शोधकर्ताओं ने दिखाया कि APOBEC3 एंजाइम इन विशिष्ट जीनों से भौतिक रूप से बंधता है, और यह बंधन वहां सबसे मजबूत था जहां आर-लूप मौजूद थे। यहाँ तक कि जब उन्होंने कोशिकाओं में आर-लूप की संख्या कम कर दी, तब भी एंजाइम ने जीनों को खोजा और बंधना जारी रखा, जिससे पता चलता है कि हालांकि मोड़ डीएनए को उजागर करने में मदद करता है, लेकिन एंजाइम की उपस्थिति ही क्षति के पीछे का मुख्य बल है। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि मनुष्यों के इन आवश्यक जीनों में उच्च उत्परिवर्तन दर संभवतः हमारी शक्तिशाली प्रतिरक्षा रक्षा का एक दुष्प्रभाव है। वे एंजाइम जो हमें वायरसों से बचाते हैं, कभी-कभी हमारे अपने आनुवंशिक तंत्र पर गलत दिशा में हमला करते हैं। यह समझौता (trade-off) यह अर्थ देता है कि जबकि हमारी प्रतिरक्षा प्रणाली मजबूत है, यह हमारे कुछ सबसे महत्वपूर्ण जीनों को असामान्य रूप से अस्थिर बनाने की कीमत के साथ आती है, एक ऐसा जोखिम जिसका सामना उनके दूर के रिश्तेदार नहीं करते जिन्हें कमजोर प्रतिरक्षा रक्षा प्राप्त है।
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