AKT-like kinase regulates early steps in the Trypanosoma brucei quorum sensing signalling pathway
यह अध्ययन पहचान करता है कि TbAKT-समान और एक AGC परिवार काइनेज, ट्रिपैनोसोमा ब्रूसी (Trypanosa brucei) क्वोरम सेंसिंग मार्ग के आवश्यक अपस्ट्रीम नियामक हैं, जो यह प्रकट करता है कि कैनोनिकल GPCR या RTK सिग्नलिंग की अनुपस्थिति के बावजूद, परजीवी विभेदन को नियंत्रित करने के लिए AKT-मध्यस्थ सिग्नलिंग विकासवादी रूप से संरक्षित है और नए चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करता है।
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एककोशिकीय परजीवियों की सूक्ष्म दुनिया में, जीवित रहने के लिए अक्सर यह जानना आवश्यक होता है कि विकास कब रोकना है। बैक्टीरिया सहित कई जीवों के लिए, यह समझने का एक तरीका है कि उनका वातावरण कितना भीड़भाड़ वाला हो गया है। वे रासायनिक संकेत छोड़ते हैं जो जनसंख्या बढ़ने के साथ जमा होते जाते हैं; जैसे ही संकेत एक निश्चित शक्ति तक पहुँचता है, पूरा समूह एक ही समय में अपना व्यवहार बदल लेता है। यह प्रक्रिया, जिसे 'कोरम सेंसिंग' (quorum sensing) कहा जाता है, उन्हें सुरक्षात्मक परतें बनाने या नए मेजबान तक पहुँचने की तैयारी करने जैसे जटिल कार्यों को समन्वित करने की अनुमति देती है। ट्रिपैनोसोमा ब्रूसी (Trypanosoma brucei) के मामले में, जो उप-सहारा अफ्रीका में मनुष्यों और जानवरों में एक गंभीर बीमारी का कारण बनता है, यह तंत्र अत्यंत महत्वपूर्ण है। यह परजीवी स्तनधारियों के रक्त में रहता है, जहाँ यह तेजी से फैलता है। हालाँकि, यदि जनसंख्या बहुत घनी हो जाती है, तो परजीवियों को विभाजित होना बंद करना चाहिए और एक अलग आकार में बदलना चाहिए जो एक काटने वाली मक्खी द्वारा उठाए जाने और नए मेजबान तक ले जाए जाने के लिए तैयार हो। यदि वे यह बदलाव करने में विफल रहते हैं, तो वे बीमारी नहीं फैला पाएंगे, लेकिन यदि वे बहुत जल्दी बदल जाते हैं, तो वे नया मेजबान खोजने से पहले ही समाप्त हो सकते हैं। यह समझना कि ये नन्हे जीव वास्तव में अपनी संख्या कैसे गिनते हैं और परिवर्तन का निर्णय कैसे लेते हैं, इस बीमारी को नियंत्रित करने की पहेली का एक प्रमुख हिस्सा है।
वर्षों तक, वैज्ञानिक जानते थे कि ये परजीवी अपने घनत्व का संकेत देने के लिए छोटे प्रोटीन खंडों, जिन्हें ओलिगोपेप्टाइड्स (oligopeptides) कहा जाता है, का उपयोग करते हैं। ये खंड तब बनते हैं जब परजीवी अपने वातावरण में मौजूद प्रोटीनों को तोड़ते हैं। जैसे-जैसे परजीवियों की संख्या बढ़ती है, ये खंड जमा होते जाते हैं और कोशिकाओं के भीतर ले जाए जाते हैं, जिससे एक ऐसी श्रृंखला अभिक्रिया (chain reaction) शुरू होती है जो परजीवियों को बढ़ने से रुकने और संचरण (transmission) के लिए तैयार होने का निर्देश देती है। हालाँकि, इस श्रृंखला अभिक्रिया के शुरुआती चरणों के बारे में रहस्य बना हुआ था। पिछले अध्ययनों ने इस प्रक्रिया के बाद के चरणों में शामिल कुछ अणुओं की पहचान की थी, लेकिन वे कृत्रिम रासायनिक ट्रिगर्स पर निर्भर थे जिन्होंने प्राकृतिक शुरुआती बिंदु को दरकिनार कर दिया था। क्योंकि यह परजीवी मनुष्यों और अन्य जटिल जानवरों की तुलना में विकासवादी रूप से बहुत भिन्न है, इसलिए इसमें जीवन के अन्य रूपों में पाए जाने वाले मानक सिग्नलिंग रिसेप्टर्स की कमी है। इसने यह निर्धारित करना कठिन बना दिया कि कौन से अणु उस प्रारंभिक स्विच के रूप में कार्य करते हैं जो संकेत को क्रिया में बदल देता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने परजीवी के संपूर्ण जीनोम को सक्रिय रूप से देखने की एक शक्तिशाली नई विधि का उपयोग करके इन लापता शुरुआती कारकों को खोजने का लक्ष्य रखा। एक-एक करके जीन देखने के बजाय, उन्होंने परजीवियों का एक विशाल पुस्तकालय बनाया जहाँ प्रत्येक एकल जीन को व्यक्तिगत रूप से बंद किया जा सकता था। फिर उन्होंने इस मिश्रित आबादी को उस प्राकृतिक संकेत के संपर्क में लाया जो परजीवियों को बढ़ने से रोकने के लिए प्रेरित करता है। इस बात को ट्रैक करके कि कौन से परजीवी जीवित रहे और कौन से गायब हो गए, वे सटीक रूप से पहचान सके कि कौन से जीन भीड़ के प्रति प्रतिक्रिया करने के लिए आवश्यक थे। यदि किसी विशिष्ट जीन को बंद करने से कोई परजीवी संकेत की उपस्थिति में भी बढ़ता रहता, तो वह जीन संभवतः सिग्नलिंग पथ का एक महत्वपूर्ण हिस्सा था। इस दृष्टिकोण ने उन्हें शोर को छानने और उन अणुओं पर ध्यान केंद्रित करने की अनुमति दी जो प्रक्रिया के बिल्कुल प्रारंभ में कार्य करते हैं।
इस खोज ने दो विशिष्ट एंजाइमों का खुलासा किया, जिन्हें काइनेज (kinases) कहा जाता है, जो इस निर्णय के प्राथमिक द्वारपाल (gatekeepers) के रूप में कार्य करते हैं। इनमें से एक, जिसे शोधकर्ताओं ने TbAKT-like नाम दिया, विशेष रूप से दिलचस्प है क्योंकि यह लगभग सभी जटिल जीवन, जिसमें मनुष्य भी शामिल हैं, में पाए जाने वाले प्रोटीन परिवार से संबंधित है। मनुष्यों में, इस प्रोटीन परिवार के प्रोटीन पर्यावरण से मिलने वाले संकेतों के आधार पर कोशिकाओं को यह तय करने में मदद करते हैं कि उन्हें बढ़ना चाहिए, जीवित रहना चाहिए या मरना चाहिए। परजीवी में इस खोज को जो बात महत्वपूर्ण बनाती है, वह यह है कि ट्रिपैनोसोमा ब्रूसी में उन मानक रिसेप्टर्स की कमी है जो आमतौर पर अन्य जानवरों में इस प्रोटीन परिवार को सक्रिय करते हैं। इसके बावजूद, परजीवी अपनी जनसंख्या घनत्व को महसूस करने के लिए इसी समान प्रोटीन का उपयोग करता है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि जब उन्होंने इस प्रोटीन को परजीवी से हटा दिया, तो कोशिकाएं घनत्व का संकेत मिलने पर भी बढ़ना बंद करने में विफल रहीं। उन्होंने यह भी पाया कि प्रोटीन को सक्रिय होना आवश्यक था, जिसका अर्थ है कि इसे अन्य अणुओं में फॉस्फेट समूह जोड़ने के अपने रासायनिक कार्य को करना था ताकि परिवर्तन को प्रेरित किया जा सके।
यह समझने के लिए कि यह प्रोटीन कैसे काम करता है, टीम ने इसके रूपांतरित संस्करणों की एक श्रृंखला बनाई, जिसमें विशिष्ट भागों को बदलकर यह देखा गया कि कौन से आवश्यक थे। उन्होंने पाया कि प्रोटीन का एक विशिष्ट क्षेत्र है जो संभवतः इसे कोशिका की आंतरिक झिल्ली से जुड़ने में मदद करता है, ठीक वैसे ही जैसे एक चुंबब फ्रिज से चिपकता है, और यह जुड़ाव इसके कार्य के लिए महत्वपूर्ण है। उन्होंने प्रोटीन पर एक विशिष्ट स्थान की भी पहचान की जिसे चालू करने के लिए रासायनिक रूप से संशोधित किया जाना चाहिए। जब उन्होंने इस संशोधन को रोक दिया, तो परजीवी भीड़ के संकेत के प्रति प्रतिक्रिया करने में असमर्थ रहा। इसके अलावा, कोशिका के भीतर अन्य प्रोटीनों पर रासायनिक टैगों को देखकर, उन्होंने पाया कि यह काइनेज संभवतः NOT5 नामक अणु को लक्षित करता है। परजीवी में, NOT5 एक ब्रेक की तरह कार्य करता है जो कोशिकाओं को उनकी बढ़ने की अवस्था में रखता है। शोधकर्ताओं का सुझाव है कि नया काइनेज इस ब्रेक को अक्षम करके कार्य करता है, जिससे परजीवी अंततः विभाजित होना बंद कर देता है और रूपांतरित हो जाता है।
टीम प्रयोगशाला के बेंच तक ही सीमित नहीं रही; उन्होंने जीवित चूहों में भी इन निष्कर्षों का परीक्षण किया। जब उन्होंने उन परजीवियों के साथ चूहों को संक्रमित किया जिनमें काइनेज की कमी थी, तो वे सामान्य से अधिक समय तक बढ़ते रहे। हालांकि वे अंततः बढ़ना बंद कर देते हैं, लेकिन जंगली-प्रकार (wild-type) के परजीवियों की तुलना में यह प्रक्रिया काफी विलंबित हुई। इसने पुष्टि की कि काइनेज केवल प्रयोगशाला की जिज्ञासा नहीं है बल्कि एक वास्तविक मेजबान में परजीवी के जीवन चक्र का एक महत्वपूर्ण घटक है। इस देरी का अर्थ था कि परजीवी बहुत लंबे समय तक खतरनाक, तेजी से विभाजित होने वाली अवस्था में रहे, जिससे वे मेजबान की प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रति अधिक संवेदनशील हो सकते हैं या नए मेजबानों तक फैलने में कम कुशल हो सकते हैं।
यह कार्य इस बात की हमारी समझ को नया रूप देता है कि ये प्राचीन परजीवी कैसे संवाद करते हैं। यह दिखाता है कि भले ही ट्रिपैनोसा ब्रूसा ने सैकड़ों मिलियन वर्षों से मनुष्यों से अलग विकास किया है और इसमें अन्य जानवरों में पाए जाने वाले कई मानक सिग्नलिंग उपकरण नहीं हैं, फिर भी यह अपनी जनसंख्या को प्रबंधित करने के लिए एक गहराई से संरक्षित, प्राचीन तंत्र पर निर्भर करता है। तथ्य यह है कि एक प्रोटीन परिवार जो मानव जीव विज्ञान के केंद्र में है, वह एक घातक परजीवी के लिए मास्टर स्विच भी है, उपचार की नई संभावनाएं खोलता है। यदि वैज्ञानिक इस काइनेज को परजीवी में विशिष्ट रूप से रोकने के लिए दवाएं डिजाइन कर सकते हैं बिना मानव संस्करण को नुकसान पहुँचाए, तो वे संभावित रूप से परजीवियों को ऐसी अवस्था में रखकर बीमारी को फैलने से रोक सकते हैं जहाँ उन्हें मेजबान द्वारा आसानी से साफ किया जा सके। यह अध्ययन इस सिग्नलिंग पथ के शुरुआती चरणों का एक स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है, जो अज्ञात जीव विज्ञान के एक 'ब्लैक बॉक्स' को घटनाओं के एक परिभाषित क्रम में बदल देता है जिसे अब हस्तक्षेप के लिए लक्षित किया जा सकता है।
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