AKT-like kinase regulates early steps in the Trypanosoma brucei quorum sensing signalling pathway

단세포 기생충의 미시 세계에서 생존은 종종 성장을 멈출 때를 아는 것에 달려 있습니다. 박테리아를 포함한 많은 생물체에게는 자신들의 환경이 얼마나 혼잡해졌는지를 감지하는 방법이 있습니다. 이들은 개체수가 증가함에 따라 쌓이는 화학적 신호를 방출하며, 일단 신호가 특정 강도에 도달하면 집단 전체가 동시에 행동을 변화시킵니다. 쿼럼 센싱(quorum sensing)이라고 알려진 이 과정은 그들이 보호층을 형성하거나 새로운 숙주로 이동할 준비를 하는 것과 같은 복잡한 과업을 조율할 수 있게 해줍니다. 인간과 동물에게 심각한 질병을 일으키는 기생충인 *트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei)*의 경우, 이 메커니즘은 매우 결정적입니다. 이 기생충은 포유류의 혈액 속에서 살며 그곳에서 빠르게 증식합니다. 하지만 개체군 밀도가 너무 높아지면, 기생충은 분열을 멈추고 물어뜯는 파리에 의해 옮겨져 새로운 숙주로 전달될 준비가 된 다른 형태로 변형되어야 합니다. 만약 이 전환에 실패하면 질병을 퍼뜨릴 수 없지만, 너무 일찍 전환하면 새로운 숙주를 찾기 전에 멸종할 수도 있습니다. 이 작은 생물들이 정확히 어떻게 자신들의 숫자를 세고 변화를 결정하는지 이해하는 것은 그들이 일으키는 질병을 통제하는 데 있어 핵심적인 퍼즐 조각입니다.

수년 동안 과학자들은 이 기생충들이 밀도를 알리기 위해 올리고펩타이드(oligopeptide)라고 불리는 작은 단백질 조각들을 사용한다는 것을 알고 있었습니다. 이 조각들은 기생충이 주변 환경의 단백질을 분해할 때 생성됩니다. 기생충의 수가 증가함에 따라 이 조각들이 축적되어 세포 내부로 운반되며, 이는 기생충에게 성장을 멈추고 전이를 준비하라고 알리는 연쇄 반응을 촉발합니다. 그러나 이 연쇄 반응의 아주 첫 단계들은 여전히 미스터리로 남아 있었습니다. 이전 연구들은 과정의 후반부에 관여하는 일부 분자들을 식별해냈지만, 자연적인 시작점을 우회하는 인공적인 화학적 자극에 의존했습니다. 이 기생충은 인간 및 다른 복잡한 동물들과는 진화적으로 매우 다르기 때문에, 다른 생명체에서 발견되는 표준적인 신호 수용체들을 결여하고 있습니다. 이로 인해 어떤 분자가 신호를 행동으로 바꾸는 초기 스위치 역할을 하는지 정확히 짚어내는 것이 어려웠습니다.

한 연구팀은 기생충의 전체 게놈이 작동하는 모습을 관찰할 수 있는 강력하고 새로운 방법을 사용하여 이 사라진 초기 플레이어들을 찾아내고자 했습니다. 한 번에 하나의 유전자를 살펴보는 대신, 그들은 모든 유전자를 개별적으로 끌 수 있는 거대한 기생충 라이브러리를 만들었습니다. 그런 다음 이 혼합된 개체군을 성장을 멈추게 하는 자연적인 신호에 노출시켰습니다. 어떤 기생충이 살아남고 어떤 기생충이 사라지는지를 추적함으로써, 그들은 어떤 유전자가 군집에 반응하는 데 필수적인지를 정확히 식별할 수 있었습니다. 만약 특정 유전자를 껐을 때 신호가 존재하는 상황에서도 기생충이 계속 성장할 수 있다면, 그 유전자는 신호 전달 경로의 중요한 부분일 가능성이 높았습니다. 이 접근 방식은 노이즈를 걸러내고 신호가 바로 시작되는 지점에서 작용하는 분자들에 집중할 수 있게 해주었습니다.

연구 결과, 이 결정의 주요 문지기 역할을 하는 키나아제(kinase)라고 알려진 두 가지 특정 효소가 밝혀졌습니다. 연구진이 TbAKT-like라고 명명한 이 중 하나는 특히 흥미로운데, 왜냐하면 이것이 인간을 포함한 거의 모든 복잡한 생명체에서 발견되는 단백질 가문에 속하기 때문입니다. 인간의 경우, 이 단백질 가문은 환경으로부터 오는 신호를 바탕으로 세포가 성장할지, 생존할지, 혹은 죽을지를 결정하는 데 도움을 줍니다. 기생충에서의 이 발견이 매우 중요한 이유는 트리파노소마 브루세이가 이 단백질 가문을 활성화하는 데 보통 쓰이는 표준 수용체들을 결여하고 있기 때문입니다. 그럼에도 불구하고, 이 기생충은 자신의 개체군 밀도를 감지하기 위해 이와 동일한 단백질의 버전을 사용합니다. 연구진은 이 단백질을 제거했을 때 세포가 밀도 신호가 강함에도 불구하고 성장을 멈추지 못한다는 것을 확인했습니다. 또한 그들은 이 단백질이 작동하기 위해서는, 즉 다른 분자들에 인산기를 추가하는 화학적 작업을 수행하기 위해서는 반드시 활성화되어야 한다는 것을 발견했습니다.

이 단백질이 어떻게 작동하는지 이해하기 위해, 연구팀은 특정 부분을 변경하여 어떤 부분이 필요한지 확인하는 일련의 변형된 버전들을 만들었습니다. 그들은 이 단백질이 자석이 냉장고에 붙는 것처럼 세포의 내막에 부착되는 데 도움을 주는 특정 영역을 가지고 있으며, 이 부착이 기능에 필수적이라는 것을 발견했습니다. 또한 그들은 단백질이 켜지기 위해 화학적으로 수정되어야 하는 특정 지점을 식별했습니다. 이 수정을 막았을 때, 기생충은 군집 신호에 반응할 수 없었습니다. 나아가, 세포 내부의 다른 단와 단백질에 붙은 화학적 태그를 조사함으로써, 이 키나아제가 아마도 NOT5라고 불리는 분자를 표적으로 삼는다는 것을 발견했습니다. 기생충에서 NOT5는 세포를 성장 상태로 유지하는 브레이크 역할을 합니다. 연구진은 이 새로운 키나아제가 이 브레이크를 무력화함으로써 마침내 분열을 멈추고 변형되도록 만든다고 제안합니다.

연구팀은 실험실 벤치 작업에 머물지 않고, 살아있는 생쥐를 대상으로 이러한 발견들을 테스트했습니다. 키나아제가 결여된 기생충으로 생쥐를 감염시켰을 때, 기생중에 평소보다 더 오래 증식했습니다. 비록 결국에는 성장을 멈추긴 했지만, 야생형 기생충에 비해 그 과정이 현저히 지연되었습니다. 이는 키나아제가 단순히 실험실의 호기심 대상이 아니라, 실제 숙주 내에서 기생충의 생애 주기에서 필수적인 구성 요소임을 확인시켜 주었습니다. 이 지연은 기생충들이 위험한, 빠르게 분열하는 형태로 너무 오래 머물게 만들었으며, 이는 숙주의 면역 체계에 더 취약하게 만들거나 새로운 숙주로 퍼지는 효율을 떨어뜨릴 수 있습니다.

이 연구는 이 고대 기생충들이 어떻게 소통하는지에 대한 우리의 이해를 재정립합니다. 이는 트리파노소마 브루세이가 인간과 수백만 년 동안 별개로 진화해 왔고 다른 동물들이 가진 표준적인 신호 도구들을 결여하고 있음에도 불구하고, 자신의 개체군을 관리하기 위해 깊이 보존된 고대의 메커니즘에 의존하고 있음을 보여줍니다. 인간 생물학의 중심인 단백질 가문이 이 치명적인 기생충의 마스터 스위치라는 사실은 치료에 대한 새로운 가능성을 열어줍니다. 만약 과학자들이 인간의 버전은 해치지 않으면서 기생충의 이 키나아제를 특이적으로 차단하는 약물을 설계할 수 있다면, 기생충을 숙주에 의해 쉽게 제거될 수 있는 상태로 몰아넣음으로써 질병의 확산을 저지할 수 있을 것입니다. 이 연구는 이 신호 전달 경로의 초기 단계에 대한 명확한 지도를 제공하며, 미지의 생물학적 블랙박스를 개입을 통해 공략할 수 있는 정의된 일련의 사건들로 바꾸어 놓았습니다.