SF3B1 mutation generates novel peptides from long non-coding RNAs
यह अध्ययन लॉन्ग-रीड सीक्वेंसिंग और एक नवीन कम्प्यूटेशनल वर्कफ़्लो (ALLR) का उपयोग यह प्रकट करने के लिए करता है कि SF3B1 म्यूटेशन हजारों वैकल्पिक-स्प्लिस किए गए लॉन्ग नॉन-कोडिंग आरएनए उत्पन्न करते हैं जो इम्यूनोजेनिक पेप्टाइड्स बनाने में सक्षम हैं और क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया में रोगनिरोधी बायोमार्कर के रूप में कार्य करते हैं।
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प्रत्येक मानव कोशिका के भीतर, एक जटिल आणविक मशीन डीएनए में संग्रहीत आनुवंशिक निर्देशों को पढ़ने और उन्हें उन प्रोटीनों में बदलने के लिए अथक कार्य करती है जो शरीर का निर्माण और संचालन करते हैं। यह प्रक्रिया स्प्लिसिंग (splicing) नामक एक सटीक संपादन चरण पर निर्भर करती है, जहाँ आनुवंशिक संदेश के गैर-आवश्यक खंडों को काट दिया जाता है और शेष भागों को एक अंतिम, उपयोगी निर्देश बनाने के लिए आपस में जोड़ दिया जाता है। दशकों तक, वैज्ञानिकों ने लगभग विशेष रूप से उन संदेशों पर ध्यान केंद्रित किया जो प्रोटीन को कोड करते हैं, यह मानते हुए कि प्रोटीन कोड न करने वाले आरएनए (RNA) के विशाल विस्तार केवल जैविक शोर या सरल ढांचे थे। हालाँकि, साक्ष्यों का एक बढ़ता हुआ समूह बताता है कि ये नॉन-कोडिंग अणु, जिन्हें लॉन्ग नॉन-कोडिंग आरएनए (long non-coding RNAs) के रूप में जाना जाता है, कोशिकाएं कैसे कार्य करती हैं और कैंसर जैसी बीमारियां कैसे विकसित होती हैं, इसे नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। वह प्रश्न जो उत्तर देना कठिन बना हुआ है, वह यह है कि ये अणु वास्तव में कैसे आकार लेते हैं और क्या वे कोशिका में केवल निष्क्रिय रहने से कहीं अधिक कुछ कर सकते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस प्रणाली में जटिलता की एक आश्चर्यजनक नई परत का खुलासा किया है, जिससे पता चला है कि कई प्रकार के कैंसर में होने वाली एक विशिष्ट आनुवंशिक त्रुटि इन नॉन-कोडिंग अणुओं के निर्देशों को मौलिक रूप से बदल देती है। यह त्रुटि SF3B1 नामक जीन में होती है, जो स्प्लिसिंग मशीन के एक महत्वपूर्ण हिस्से के रूप में कार्य करता है। जब इस जीन में उत्परिवर्तन (mutation) होता है, तो यह मशीन को गलतियाँ करने के लिए मजबूर करता है, जिससे अक्सर आनुवंशिक संदेशों को उन तरीकों से जोड़ा जाता है जो पहले असंभव माने जाते थे। जबकि वैज्ञानिक लंबे समय से जानते थे कि ये उत्परिवर्तन प्रोटीन बनाने वाले जीनों के निर्देशों को अस्त-व्यस्त कर देते हैं, इस नए अध्ययन ने प्रदर्शित किया है कि यही अराजकता नॉन-कोडिंग आरएनए तक भी फैली हुई है। इससे भी अधिक उल्लेखनीय रूप से, शोधकर्ताओं ने पाया कि इनमें से कुछ बिखरे हुए नॉन-कोडिंग संदेश केवल त्याग नहीं दिए जाते; उन्हें वास्तव में कोशिका द्वारा सूक्ष्म, कार्यात्मक प्रोटीनों में अनुवादित (translate) किया जाता है जो विज्ञान के लिए पहले अदृश्य थे।
इस छिपी हुई दुनिया का पता लगाने के लिए, शोधकर्ताओं ने लॉन्ग-रीड सीक्वेंसिंग (long-read sequencing) नामक एक शक्तिशाली नई तकनीक का उपयोग किया। पुराने तरीकों के विपरीत, जो आनुवंशिक सामग्री को छोटे टुकड़ों में काटकर उन्हें एक पहेली की तरह फिर से जोड़ने की कोशिश करते हैं, लॉन्ग-रीड सीक्वेंसिंग पूरे आनुवंशिक संदेश को एक निरंतर प्रवाह में पढ़ सकती है। इसने टीम को उन कोशिकाओं में हजारों आरएनए अणुओं की पूरी संरचना देखने की अनुमति दी जिनमें या तो SF3B1 उत्परिवर्तन था या नहीं। उन्होंने पाया कि उत्परिवर्तन बड़ी संख्या में नए, अद्वितीय आरएनए संरचनाओं को उत्पन्न करता है जो स्वस्थ कोशिकाओं में मौजूद नहीं होते हैं। वास्तव में, उत्परिवर्तन लगभग 83,000 नए लॉन्ग नॉन-कोडिंग आरएनए बनाता है, जिनमें से कई को पूरी तरह से नए तरीकों से आनुवंशिक खंडों को जोड़कर बनाया गया है। ये नए अणु यादृच्छिक त्रुटियाँ नहीं हैं; वे विशिष्ट पैटर्न का पालन करते हैं, अक्सर उन कनेक्शन बिंदुओं का चयन करते हैं जिनका उपयोग कोशिका सामान्य रूप से नहीं करती है, जिससे नए आनुवंशिक रूपों की एक विविध श्रृंखला बनती है।
सबसे चौंकाने वाला निष्कर्ष तब सामने आया जब टीम ने यह सवाल पूछा कि क्या इन नए नॉन-कोडिंग आरएनए को वास्तव में प्रोटीन में बदला जा सकता है। लंबे समय तक, वैज्ञानिक सहमति यह थी कि ये अणु प्रोटीन को कोड नहीं करते हैं। हालाँकि, अपने विस्तृत आरएनए मानचित्रों को उन्नत मास स्पेक्ट्रोमेट्री (mass spectrometry)—एक ऐसी तकनीक जो प्रोटीन के रासायनिक निर्माण खंडों की पहचान करती है—के साथ जोड़कर, शोधकर्ताओं ने प्रमाण पाया कि वास्तव में सैकड़ों नए आरएनए अणुओं का अनुवाद किया जा रहा है। उन्होंने 806 विशिष्ट पेप्टाइड्स (peptides) की पहचान की, जो छोटे प्रोटीन श्रृंखलाएं हैं, जो इन नॉन-कोडिंग स्रोतों से उत्पन्न होते हैं। ये पेप्टाइड्स केवल अमीनो एसिड की यादृच्छिक कतारें नहीं हैं; उनमें से कई विशिष्ट, स्थिर त्रि-आयामी आकारों में फोल्ड होते हैं, ठीक वैसे ही जैसे शरीर में कार्यात्मक प्रोटीन स्वाभाविक रूप से व्यवस्थित होते हैं। इनमें से कुछ सूक्ष्म प्रोटीनों में विशिष्ट क्षेत्र भी होते हैं जो उन्हें अन्य अणुओं से जुड़ने की अनुमति देते हैं, जो यह सुझाव देता है कि वे कोशिका के आंतरिक सिग्नलिंग नेटवर्क में सक्रिय भागीदार हैं।
अध्ययन ने यह भी पता लगाया कि क्या इन नए खोजे गए प्रोटीनों का मानव रोग से कोई संबंध है, विशेष रूप से क्रोनिक लिंफोसाइटिक ल्यूकेमिया (chronic lymphocytic leukemia) के रोगियों के नमूनों को देखते हुए, जो अक्सर SF3B1 उत्परिवर्तन द्वारा संचालित होता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि 47 नए पेप्टाइड्स वास्तविक रोगियों के रक्त में पहचाने जा सकते हैं। जब उन्होंने नैदानिक डेटा का विश्लेषण किया, तो उन्होंने पाया कि कुछ पेप्टाइड्स की उपस्थिति और मात्रा इस बात से जुड़ी थी कि बीमारी कितनी तेजी से बढ़ी। कुछ पेप्टाइड्स कैंसर के वापस आने या बिगड़ने के उच्च जोखिम से जुड़े थे, जबकि अन्य बेहतर परिणाम से जुड़े प्रतीत हुए। यह सुझाव देता है कि ये सूक्ष्म प्रोटीन, जो आनुवंशिक उत्परिवर्तन से पैदा हुए हैं, केवल जैविक जिज्ञासा मात्र नहीं हैं बल्कि वे कैंसर के व्यवहार और उपचार के प्रति प्रतिक्रिया में प्रत्यक्ष भूमिका निभा रहे हैं।
यह पुष्टि करने के लिए कि ये प्रोटीन वास्तव में कोशिकाओं में परिवर्तन ला रहे हैं, शोधकर्ताओं ने प्रयोगों की एक श्रृंखला की जहाँ उन्होंने विशेष रूप से एक पेप्टाइड के उत्पादन को अवरुद्ध किया। जब उन्होंने SF3B1 उत्परिवर्तन वाले कोशिकाओं में इस विशिष्ट प्रोटीन को बनाने से रोका, तो कोशिकाओं ने उतनी तेजी से बढ़ना बंद कर दिया। हालाँकि, जब उन्होंने बिना उत्परिवर्तन वाली स्वस्थ कोशिकाओं में वही अवरोधन किया, तो कोशिकाएं सामान्य रूप से बढ़ती रहीं। इस परिणाम ने इस बात का पुख्ता सबूत दिया कि इन प्रोटीनों का कार्य उत्परिवर्तन की उपस्थिति पर निर्भर है, जो उत्परिवर्तित वातावरण में कैंसर की वृद्धि के एक विशिष्ट चालक के रूप में कार्य करते हैं। निष्कर्ष यह भी सुझाव देते हैं कि चूंकि ये प्रोटीन केवल उत्परिवर्तित कोशिकाओं के लिए अद्वितीय हैं, इसलिए वे प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए कैंसर को पहचानने और उस पर हमला करने के लिए लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकते हैं, जो उपचार विकसित करने के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है।
यह कार्य SF3B1 जीन के उत्परिवर्तित होने पर क्या होता है, इसकी समझ को मौलिक रूप से बदल देता है। यह प्रकट करता है कि उत्परिवर्तन न केवल ज्ञात प्रोटीनों के उत्पादन को बाधित करता है, बल्कि नए आनुवंशिक संदेशों और कार्यात्मक प्रोटीनों का एक संपूर्ण परिदृश्य भी बनाता है। पूरी तस्वीर देखने के लिए लॉन्ग-रीड सीक्वेंसिंग का उपयोग करके, शोधकर्ताओं ने एक "छिपे हुए प्रोटिओम" (hidden proteome) का द्वार खोल दिया है, जो सूक्ष्म प्रोटीनों का एक विशाल संग्रह है जो पहले विज्ञान के लिए अदृश्य थे। ये खोजें बताती हैं कि आनुवंशिक त्रुटियों के प्रति कोशिका की प्रतिक्रिया पहले की तुलना में कहीं अधिक जटिल और रचनात्मक है, जो नए आणविक उपकरण उत्पन्न करती है जो बीमारी को चला सकती है। जैसे-जैसे वैज्ञानिक समुदाय इन छिपे हुए नेटवर्क का मानचित्रण करना जारी रखता है, ये निष्कर्ष कैंसर के विकास के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करते हैं और निदान एवं उपचार के लिए लक्ष्यों का एक नया सेट प्रदान करते हैं, जिससे जो कभी आनुवंशिक शोर माना जाता था, वह बीमारी का एक स्पष्ट संकेत बन गया है।
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