hnRNPA1 Remodels SARS-CoV-2 Genomic G-Quadruplexes through Its UP1 Domain
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि मेजबान प्रोटीन hnRNPA1, विशेष रूप से अपने UP1 डोमेन के माध्यम से, SARS-CoV-2 जीनोम के भीतर G-क्वाड्रुप्लेक्स संरचनाओं से जुड़ता है और उन्हें अनफोल्ड (unfold) करता है, जो इस तंत्र का सुझाव देता है जिसके द्वारा वायरस कुशल प्रतिकृति (replication) के लिए RNA द्वितीयक संरचनाओं को हल करने हेतु इस प्रचुर कोशिकीय कारक का उपयोग करता है।
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वायरस भेष बदलने में माहिर होते हैं, लेकिन वे जीवित रहने के लिए उन कोशिकाओं की मशीनरी पर भी निर्भर करते हैं जिन्हें वे संक्रमित करते हैं। एक मानव कोशिका के भीतर, आनुवंशिक निर्देश आरएनए (RNA) की लंबी लड़ियों के रूप में ले जाए जाते हैं, जो आमतौर पर सरल, लचीली श्रृंखलाओं के रूप में मौजूद होते हैं। हालाँकि, कुछ विशेष परिस्थितियों में, ये श्रृंखलाएं वापस खुद पर मुड़कर जटिल, गांठ जैसी आकृतियाँ बना सकती हैं। ऐसी एक आकृति को जी-क्वाड्रुप्लेक्स (G-quadruplex) कहा जाता है। कल्पना कीजिए कि चार गुआनिन (guanine) नामक निर्माण खंडों से बनी सपाट, वर्गाकार प्लेटों का एक ढेर है, जो एक विशेष प्रकार के रासायनिक गोंद से जुड़े हुए हैं। ये ढेर बहुत स्थिर होते हैं और एक बाधा के रूप में कार्य कर सकते हैं, जो कोशिका की मशीनरी को आनुवंशिक कोड पढ़ने से रोक देते हैं। सार्स-कोव-2 (SARS-CoV-2) जैसे वायरस के लिए, ये बाधाएं एक दोधारी तलवार हो सकती हैं: वे वायरस को छिपने या अपनी वृद्धि को नियंत्रित करने में मदद कर सकती हैं, लेकिन यदि वे अपनी जगह पर लॉक रहती हैं, तो वे वायरस को अपनी प्रतियां बनाने से भी रोक सकती हैं। फलने-फूलने के लिए, वायरस को संभवतः आवश्यकता पड़ने पर इन गांठों को खोलने का एक तरीका खोजना होगा, जिसके लिए वह अक्सर मेजबान कोशिका के उपकरणों का उपयोग करता है।
वैज्ञानिक लंबे समय से संदेह कर रहे थे कि मानव प्रोटीन सार्स-कोव-2 को इन संरचनाओं को प्रबंधित करने में मदद कर सकते हैं, लेकिन इसकी विशिष्ट कार्यप्रणाली एक रहस्य बनी हुई थी। भारतीय विज्ञान संस्थान के शोधकर्ताओं की एक टीम यह पता लगाने के लिए आगे बढ़ी कि क्या एक सामान्य मानव प्रोटीन hnRNPA1 इस प्रक्रिया में कोई भूमिका निभाता है। यह प्रोटीन हमारे कोशिकाओं में प्रचुर मात्रा में होता है और आरएनए के साथ परस्पर क्रिया करने के लिए जाना जाता है, लेकिन किसी ने यह परीक्षण नहीं किया था कि क्या यह वास्तव में सार्स-कोव-2 जीनोम में पाई जाने वाली विशिष्ट जी-क्वाड्राप्लेक्स गांठों को पकड़ सकता है और उन्हें खोल सकता है। शोधकर्ताओं ने वायरस के आनुवंशिक कोड को देखना शुरू किया और आठ विशिष्ट अनुक्रमों (sequences) की पहचान की जो अत्यधिक संरक्षित (conserved) थे, जिसका अर्थ है कि वे वायरस के लगभग हर स्ट्रेन में दिखाई देते थे और उनके अस्तित्व के लिए महत्वपूर्ण होने की संभावना थी। उन्होंने इन अनुक्रमों को प्रयोगशाला में पहले डीएनए (DNA) के रूप में और फिर आरएनए (RNA) के रूप में संश्लेषित किया, यह देखने के लिए कि क्या वे स्वाभाविक रूप से अनुमानित गांठ आकृतियों में मुड़ते हैं।
प्रकाश के अणुओं से टकराकर वापस आने वाले तरीके को मापने वाली एक तकनीक का उपयोग करते हुए, टीम ने पुष्टि की कि आठ में से केवल दो अनुक्रमों ने वास्तव में ये स्थिर गांठें बनाईं। इनमें से एक अनुक्रम, जो वायरल आनुवंशिक कोड के आरंभ के पास स्थित है, एक समानांतर (parallel) ढेर में मुड़ा, जबकि दूसरा, जो स्ट्रैंड में आगे पाया गया, एक अलग, घुमावदार व्यवस्था में मुड़ा। यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये संरचनाएं वास्तविक थीं, शोधकर्ताओं ने एक फ्लोरोसेंट डाई (fluorescent dye) मिलाई जो केवल तभी चमकती है जब वह इन विशिष्ट गांठों से चिपक जाती है। जैसा कि अपेक्षित था, डाई केवल सफल दो अनुक्रमों के मिश्रण के साथ चमक उठी, जिससे पुष्टि हुई कि वायरस वास्तव में अपने आनुवंशिक पदार्थ के भीतर इन जटिल संरचनाओं को लेकर चलता है।
गांठों की पहचान होने के बाद, टीम ने अपना ध्यान मानव प्रोटीन hnRNPA1 की ओर केंद्रित किया। इस प्रोटीन के दो मुख्य भाग हैं: एक कोर सेक्शन जिसे UP1 डोमेन कहा जाता है, जो आरएनए को संभालने की अपनी क्षमता के लिए जाना जाता है, और एक टेल (tail) सेक्शन जिसे RGG डोमेन कहा जाता है। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या पूरी प्रोटीन को वायरल गांठों को खोलने के लिए आवश्यक है, या क्या केवल उसका कोर सेक्शन ही पर्याप्त है। उन्होंने प्रोटीन द्वारा आरएनए गांठों को छूने पर निकलने वाली ऊष्मा (heat) को मापा, जो यह प्रकट करता है कि वे कितनी मजबूती से जुड़ते हैं। उन्होंने पाया कि प्रोटीन ने दोनों वायरल गांठों को एक मजबूत, विशिष्ट पकड़ के साथ पकड़ा। दिलचस्प बात यह है कि केवल कोर UP1 डोमेन अकेले उतना ही मजबूती से जुड़ा था जितना कि पूंछ के साथ पूरी प्रोटीन। इससे पता चला कि शुरुआती पकड़ के लिए पूंछ अनिवार्य नहीं थी।
यह देखने के लिए कि क्या बंधन (binding) से गांठ खुलती है, शोधकर्ताओं ने प्रोटीन को मुड़े हुए आरएनए गांठों के साथ मिलाया और देखा कि क्या हुआ। जैसे-जैसे उन्होंने अधिक प्रोटीन मिलाया, गांठों की उपस्थिति का संकेत देने वाले विशिष्ट संकेत कम होने लगे। प्रकाश के गोलाकार पैटर्न, जो एक मुड़ी हुई संरचना का संकेत देते थे, गायब हो गए और उनकी जगह ऐसे संकेतों ने ले ली जो एक ढीली, बिना गांठ वाली डोरी की तरह दिख रहे थे। यह तब भी हुआ जब उन्होंने केवल कोर UP1 डोमेन या पूंछ के साथ पूरी प्रोटीन का उपयोग किया। वास्तव में, कोर डोमेन अकेले भी पूरी प्रोटीन की तुलना में गांठों को खोलने में उतना ही प्रभावी था। शोधकर्ताओं ने विभिन्न अनुपातों पर प्रोटीन के कार्य करने के तरीके का भी परीक्षण किया, और पाया कि प्रोटीन की थोड़ी सी मात्रा भी गांठों की स्थिरता को काफी कम कर सकती है।
ये निष्कर्ष सुझाव देते हैं कि hnRNPA1 एक आणविक उपकरण के रूप में कार्य करता है जिसका उपयोग वायरस अपने स्वयं के आनुवंशिक मार्ग को साफ करने के लिए कर सकता है। इन जी-क्वाड्राप्लेक्स गांठों से जुड़कर, मानव प्रोटीन उन्हें खोल सकता है, जिससे संभावित रूप से वायरस अधिक कुशलता से पुनरुत्पादन (replicate) कर सकता है। यह अध्ययन इस बात पर प्रकाश डालता है कि वायरस को इस काम के लिए अपने स्वयं के विशेष उपकरण की आवश्यकता नहीं है; वह बस एक सामान्य मानव प्रोटीन का उपयोग कर सकता है जो कोशिका में पहले से ही प्रचुर मात्रा में उपलब्ध है। हालांकि यह शोध पुष्टि करता है कि यह परस्पर क्रिया एक टेस्ट ट्यूब में होती है, लेकिन यह एक संभावित तंत्र की ओर इशारा करता है जहाँ वायरस अपने स्वयं के आनुवंशिक कोड के जटिल फोल्डिंग को प्रबंधित करने के लिए एक मेजबान प्रोटीन का अपहरण (hijack) करता है, ताकि वह मानव शरीर के भीतर प्रभावी ढंग से प्रजनन कर सके।
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