hnRNPA1 Remodels SARS-CoV-2 Genomic G-Quadruplexes through Its UP1 Domain
这项研究表明，宿主蛋白 hnRNPA1 特别是通过其 UP1 结构域，能够结合并解开 SARS-CoV-2 基因组中的 G-四链体结构，这暗示了病毒利用这种丰富的细胞因子来解析 RNA 二级结构以实现高效复制的一种机制。
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病毒是伪装大师，但它们也依赖于其所感染细胞的自身机制来生存。在人类细胞内部，遗传指令由长链 RNA 携带，这些 RNA 通常以简单的、柔性的链状形式存在。然而，在特定条件下，这些链可以向后折叠并与其自身结合，形成复杂的、类似结节的形状。其中一种形状被称为 G-四链体（G-quadruplex）。想象一下由四个被称为鸟嘌呤（guanine）的构建块组成的扁平正方形板堆叠在一起，并由一种特殊的化学胶水固定。这些堆叠非常稳定，可以像路障一样，阻止细胞的机制读取遗传密码。对于像 SARS-CoV-2 这样的病毒来说，这些路障是一把双刃剑：它们可能有助于病毒隐藏或调节自身的生长，但如果它们一直锁定在原地，也会阻止病毒进行自我复制。为了茁壮成长，病毒可能需要找到在必要时解开这些结的方法，通常是通过借用宿主细胞的工具。
科学家们长期以来一直怀疑人类蛋白质可能会帮助 SARS-CoV-2 管理这些结构，但具体的机制一直是一个谜。来自印度科学理工学院的一个研究小组致力于研究一种名为 hnRNPA1 的常见人类蛋白质是否在此过程中发挥作用。这种蛋白质在我们的细胞中含量丰富，并且已知能与 RNA 相互作用，但还没有人测试过它是否真的能够抓住并解开 SARS-CoV-2 基因组中发现的特定 G-四链体结。研究人员首先通过观察病毒的遗传密码，识别出八个高度保守的特定序列，这意味着这些序列几乎出现在每种病毒毒株中，且对其生存至关重要。他们在实验室中合成了这些序列，先是作为 DNA，然后作为 RNA，以观察它们是否会自然地折叠成预测的结状形状。
通过一种测量光线从分子上反射的技术，团队证实了这八个序列中只有两个实际上形成了这些稳定的结。其中一个序列位于病毒遗传密码的起始部分附近，折叠成一个平行堆叠结构；而另一个位于链的更下游，形成了另一种扭曲的排列。为了绝对确定这些结构是真实的，研究人员添加了一种只有在粘附到这些特定结上时才会发光的荧光染料。正如预期，只有当染料与这两个成功的序列混合时才会发出亮光，这证实了病毒的遗传物质中确实携带了这些复杂的结构。
在确定了这些结之后，团队将注意力转向了人类蛋白质 hnRNPA1。这种蛋白质有两个主要部分：一个被称为 UP1 结构域的核心部分，它以处理 RNA 的能力而闻名；以及一个被称为 RGG 结构域的尾部部分。研究人员想知道，要解开病毒的结，是需要整个蛋白质，还是仅仅依靠核心部分就足够了。他们测量了蛋白质接触 RNA 结时释放的热量，这是一种揭示它们结合紧密程度的方法。他们发现，该蛋白质以一种强力且特异的方式抓住了这两个病毒结。有趣的是，仅靠核心 UP1 结构域的结合强度就与带有尾部的完整蛋白质一样紧密。这表明，对于最初的抓取动作，尾部并不是严格必需的。
为了观察结合是否会导致解开，研究人员将蛋白质与折叠的 RNA 结混合，并观察发生了什么。随着他们加入更多的蛋白质，表明存在结的独特信号开始减弱。代表折叠结构的圆形光信号消失了，取而代之的是看起来像松散、未解开绳索的信号。无论他们使用的是仅有的核心 UP1 结构域还是带有尾部的完整蛋白质，这种情况都会发生。事实上，仅靠核心结构域在解开结方面的效率与完整的蛋白质一样高。研究人员还测试了蛋白质在不同比例下的工作效果，发现即使是少量的蛋白质也能显著降低结的稳定性。
这些发现表明，hnRNPA1 扮演着一种分子工具的角色，病毒可能会利用它来清理自身的遗传路径。通过结合这些 G-四链体结，人类蛋白质可以展开它们，从而可能让病毒更有效地复制。这项研究强调，病毒并不需要携带专门的工具来完成这项工作；它可以直接使用细胞中已经大量存在的常见人类蛋白质。虽然这项研究证实了这种相互作用是在试管中发生的，但它指向了一个合理的机制，即病毒劫持宿主蛋白质来管理其自身遗传密码的复杂折叠，从而确保其能在人体内有效地繁殖。
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