Hyperactivation of β-catenin rewires mitochondrial fuel selection in liver cancer cells
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि लिवर कैंसर कोशिकाओं में β-catenin का हाइपरएक्टिवेशन माइटोकॉन्ड्रियल पाइरूवेट कैरियर की अभिव्यक्ति और श्वसन क्षमता को दबाकर चयापचय अवस्था को पुनर्गठित करता है, जिससे कार्बोहाइड्रेट से फैटी एसिड ऑक्सीकरण की ओर ईंधन स्विच (fuel switch) प्रेरित होता है।
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प्रत्येक जीवित कोशिका के भीतर, ऊर्जा के लिए एक निरंतर संघर्ष चल रहा है। कोशिकाओं को यह तय करना होता है कि वे अपने विकास और अस्तित्व के लिए ऊर्जा कैसे प्राप्त करें, और इसके लिए वे अपने वातावरण में उपलब्ध विभिन्न प्रकार के ईंधनों में से किसी एक को चुनती हैं। सबसे आम विकल्प चीनी (शुगर) है, जिसे कोशिकाएं ऊर्जा तेजी से बनाने के लिए तोड़ती हैं। हालाँकि, कोशिकाएं वसा (फैट) भी जला सकती हैं, जो एक धीमी प्रक्रिया है लेकिन अक्सर दीर्घकालिक जरूरतों के लिए अधिक कुशल होती है। यह निर्णय यादृच्छिक नहीं है; यह एक कड़ाई से नियंत्रित स्विच है जो एक कोशिका के भाग्य को निर्धारित करता है। स्वस्थ ऊतकों में, यह स्विच कोशिकाओं को विशिष्ट कार्य करने और सही ढंग से कार्य करने में मदद करता है। लेकिन कैंसर में, यह नियंत्रण अक्सर टूट जाता है, जिससे कोशिकाएं एक अराजक अवस्था में चली जाती हैं जहाँ वे अनियंत्रित रूप से बढ़ने के लिए भारी मात्रा में चीनी का उपभोग करती हैं। कैंसर कोशिकाएं इन ईंधन विकल्पों को कैसे चुनती हैं, इसे समझना महत्वपूर्ण है, क्योंकि ट्यूमर जिस तरह से "खाता" है, वह यह प्रकट कर सकता है कि उसे कैसे भूखा रखा जाए।
लीवर (यकृत) में, बीटा-कैटेनिन नामक एक विशिष्ट प्रोटीन एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है, जो अंग के विभिन्न हिस्सों में कौन से मेटाबॉलिक प्रोग्राम चलेंगे, इसे व्यवस्थित करने में मदद करता है। जब यह प्रोटीन आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) के कारण अत्यधिक सक्रिय हो जाता है, तो यह लीवर कैंसर के निर्माण को बढ़ावा देता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि ये विशिष्ट ट्यूमर अन्य कैंसरों से अलग व्यवहार करते हैं, जो अक्सर चीनी पर कम और वसा पर अधिक निर्भर होते हैं। हालाँकि, इस बदलाव के पीछे का सटीक तंत्र एक रहस्य बना हुआ था। यूटा विश्वविद्यालय और पेंसिल्वेनिया स्टेट यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं ने एक सरल प्रश्न पूछकर इस पहेली को सुलझाने का प्रयास किया: वह कौन सा आणविक स्विच है जो चीनी जलाने वाली मशीनरी को बंद करता है और वसा जलाने वाली मशीनरी को चालू करता है?
इसका उत्तर खोजने के लिए, टीम ने लैब में विकसित लीवर कैंसर कोशिकाओं में एक शक्तिशाली आनुवंशिक स्क्रीनिंग टूल का उपयोग किया। उन्होंने कोशिकाओं के साथ एक विशाल जीन लाइब्रेरी की तरह व्यवहार किया, जिसमें उन्होंने एक-एक करके हजारों अलग-अलग जीनों को व्यवस्थित रूप से बंद किया ताकि यह देखा जा सके कि कौन से जीन MPC नामक एक विशिष्ट प्रोटीन के स्तर को नियंत्रित करते हैं। यह प्रोटीन एक द्वारपाल (गेटकीपर) के रूप में कार्य करता है, जो चीनी से प्राप्त अणुओं को माइटोकॉन्ड्रिया (कोशिका के पावर प्लांट) में प्रवेश करने की अनुमति देता है, जहाँ उन्हें ऊर्जा के लिए जलाया जाता है। जब शोधकर्ताओं ने बीटा-कैटेनिन के जीन को बंद किया, तो वे यह देखकर आश्चर्यचकित रह गए कि द्वारपाल प्रोटीन का स्तर अचानक बढ़ गया। इससे पता चला कि बीटा-कैटेनिन सामान्यतः एक ब्रेक की तरह कार्य करता है, जो द्वार को बंद रखता है। इसकी पुष्टि करने के लिए, वैज्ञानिकों ने कोशिकाओं में बीटा-कैटेनिन को सक्रिय किया, या तो एक दवा जोड़कर या जीन के उत्परित संस्करण को डालकर। दोनों ही मामलों में, द्वारपाल प्रोटीन का स्तर काफी गिर गया, जिससे चीनी के प्रवेश के लिए दरवाजा प्रभावी रूप से बंद हो गया।
इस दरवाजे के बंद होने के परिणाम अत्यंत गहरे थे। द्वार बंद होने के साथ, कोशिकाएं ऊर्जा उत्पादन के लिए चीनी या लैक्टेट (चीनी के टूटने से बना उपोत्पाद) को आसानी से नहीं जला सकती थीं। इसके बजाय, कोशिकाएं वसा अम्लों (फैटी एसिड) पर बहुत अधिक निर्भर होने लगीं। शोधकर्ताओं ने देखा कि सक्रिय बीटा-कैटेनिन वाली कैंसर कोशिकाओं में उनके भीतर वसा की बूंदें (ड्रॉपलेट्स) कम थीं, जो यह दर्शाता है कि वे चलते रहने के लिए अपने वसा भंडार को जला रही थीं। जब वैज्ञानिकों ने वसा जलाने की कोशिकाओं की क्षमता को बाधित किया, तो ये विशिष्ट कैंसर कोशिकाएं रुक गईं, जबकि सामान्य कोशिकाएं अप्रभावित रहीं। इसने पुष्टि की कि कैंसर कोशिकाएं जीवित रहने के लिए वसा पर निर्भर हो गई थीं।
अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि ईंधन के इस स्रोत में परिवर्तन कोशिका की आंतरिक संरचना के बड़े बदलाव के साथ हुआ। माइटोकॉन्ड्रिया, जो आमतौर पर छोटी, अलग ट्यूबों के नेटवर्क के रूप में दिखाई देते हैं, लंबे और अत्यधिक परस्पर जुड़े हुए हो गए, जिससे एक विस्तृत जाल बन गया। साथ ही, कोशिकाओं ने मानक श्वसन श्रृंखला (रेस्पिरेटरी चेन) के माध्यम से ऊर्जा उत्पन्न करने की क्षमता में कमी दिखाई, भले ही उनके पास आवश्यक मशीनरी बनाने के लिए आवश्यक आनुवंशिक निर्देश अधिक थे। ऐसा प्रतीत होता है कि जबकि कोशिकाओं ने अधिक ऊर्जा पैदा करने वाले पुर्जों को बनाने की कोशिश की, असेंबली प्रक्रिया दोषपूर्ण थी, जिससे एक कम कुशल प्रणाली बनी जिसने कोशिका को ईंधन बदलकर अनुकूलित होने के लिए मजबूर किया।
कार्बन परमाणुओं के विभिन्न खाद्य स्रोतों से उनके मार्ग का पीछा करते हुए, शोधकर्ताओं ने ठीक से देखा कि कोशिकाएं अपना आहार कैसे बदल रही थीं। उन्होंने देखा कि ग्लूकोज और लैक्टेट से कार्बन केंद्रीय ऊर्जा चक्र में प्रवेश करना बंद कर दिया, जबकि पामिटेट और ओलिएट जैसे फैटी एसिड से कार्बन उनकी जगह लेने के लिए भर आया। यह बदलाव केवल एक मामूली समायोजन नहीं था बल्कि कोशिका के मेटाबॉलिज्म का पूर्ण पुनर्गठन था। निष्कर्ष बताते हैं कि अत्यधिक सक्रिय बीटा-कैटेनिन प्रोटीन लीवर कैंसर कोशिकाओं को उनके सामान्य चीनी आधारित आहार को छोड़ने और वसा जलाने की ओर स्विच करने के लिए मजबूर करता है, एक ऐसा बदलाव जो उन्हें उस तरह से जीवित रहने और फलने-फूलने में मदद करता है जैसा कि सामान्य कोशिकाएं नहीं कर पाती हैं। यह खोज इन ट्यूमर में एक नई कमजोरी को उजागर करती है, जो उस चीनी के बजाय उनकी वसा की विशिष्ट आवश्यकता को लक्षित करके उन्हें उपचारित करने की रणनीति की ओर संकेत करती है जिस पर अधिकांश अन्य कैंसर निर्भर होते हैं।
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