Hyperactivation of β-catenin rewires mitochondrial fuel selection in liver cancer cells
本研究表明，肝癌细胞中 β-catenin 的过度激活通过抑制线粒体丙酮酸载体的表达和呼吸能力，重编程代谢状态，从而驱动从碳水化合物氧化向脂肪酸氧化的燃料转换。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在每一个活细胞内部，都进行着一场持续不断的能量争夺战。细胞必须决定如何为自身的生长和生存提供动力，在环境中可用的不同类型的燃料之间做出选择。最常见的选择是糖，细胞通过分解糖类来快速产生能量。然而，细胞也可以燃烧脂肪，这是一个过程较慢但对于长期需求通常更高效的过程。这种决策并非随机的，而是一个受到严格控制的开关，决定着细胞的命运。在健康组织中，这个开关有助于细胞实现专业化并正常运作。但在癌症中，这种控制往往会崩溃，迫使细胞进入一种混乱的状态，大量消耗糖分以进行不受控制的生长。了解癌细胞是如何做出这些燃料选择的至关重要，因为肿瘤“进食”的方式可能会揭示如何将其“饿死”。
在肝脏中，一种被称为 β-连环蛋白（beta-catenin）的特定蛋白质充当着主调节因子，帮助组织器官不同部分运行哪些代谢程序。当这种蛋白质由于基因突变而变得过度活跃时，它会驱动肝癌的形成。科学家们早已知道，这些特定的肿瘤与其他癌症的行为不同，它们通常较少依赖糖，而更多地依赖脂肪。然而，这种转变背后的确切机制一直是一个谜。犹他大学和宾夕法尼亚州立大学的研究人员试图通过提出一个简单的问题来解决这个谜题：是什么分子开关关闭了燃糖机制并开启了燃脂机制？
为了找到答案，研究团队在实验室培养的肝癌细胞中使用了一种强大的遗传筛选工具。他们将这些细胞视为一个庞大的基因库，系统地逐一关闭数千个不同的基因，以观察哪些基因控制着一种名为 MPC 的特定蛋白质的水平。这种蛋白质充当着守门员的角色，允许糖衍生的分子进入线粒体——即细胞的“发电厂”——在那里被燃烧以产生能量。当研究人员关闭 β-连环蛋白的基因时，他们惊讶地发现守门员蛋白质的水平大幅上升。这表明 β-连环蛋白通常扮演着刹车器的角色，让大门保持关闭状态。为了证实这一点，科学家在细胞中激活了 β-连环蛋白，要么是通过添加药物，要么是通过插入突变版本的基因。在这两种情况下，守门员蛋白质的水平都显著下降，有效地关闭了糖进入的大门。
关闭这扇门的后果是深远的。随着大门关闭，细胞无法再轻易通过燃烧糖或乳酸（糖分解的一种副产物）来驱动其能量生产。相反，细胞开始严重依赖脂肪酸。研究人员观察到，具有活跃 β-连环蛋白的癌细胞内部储存的脂肪滴较少，这表明它们正在通过消耗脂肪储备来维持运转。当科学家阻断细胞燃烧脂肪的能力时，这些特定的癌细胞停止了生长，而正常细胞则不受影响。这证实了这些癌细胞已经对脂肪的利用产生了依赖，以维持生存。
研究还表明，这种燃料来源的变化伴随着细胞内部结构的重大调整。线粒体通常呈现为由细小、独立的管状结构组成的网络，现在却变得长而高度互联，形成了一个蔓延的网状结构。与此同时，尽管细胞拥有更多构建必要机制的遗传指令，但它们通过标准呼吸链产生能量的能力却有所下降。看起来，虽然细胞试图建造更多的能量产生部件，但组装过程存在缺陷，导致了一个效率较低的系统，从而迫使细胞通过切换燃料来进行适应。
通过追踪来自不同食物来源的碳原子路径，研究人员观察了细胞是如何改变其饮食的。他们看到，来自葡萄糖和乳酸的碳不再进入中央能量循环，而来自棕榈酸和油酸等脂肪酸的碳则大量涌入以取代它们。这种转变不仅仅是微小的调整，而是细胞代谢的一次彻底重构。研究结果表明，过度活跃的 β-连环蛋白迫使肝癌细胞放弃它们通常的糖基饮食，转而切换到燃烧脂肪，这种变化使它们能够以正常细胞所不具备的方式生存并茁壮成长。这一发现凸显了这些肿瘤的一个新弱点，指出了一种潜在的治疗策略，即通过针对它们对脂肪的特定需求，而非大多数癌症所依赖的糖来进行治疗。
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