CTCF gradually acquires novel function modalities during bilaterian evolution
यह अध्ययन प्रकट करता है कि CTCF ने द्विपक्षीय (bilaterian) विकास के दौरान अपने N-टर्मिनल क्षेत्र और बाइंडिंग साइट विशेषताओं में प्रगतिशील विकासवादी परिवर्तनों के माध्यम से, लूप एक्सट्रूज़न (loop extrusion) के लिए एक प्रमुख संरचनात्मक प्रोटीन के रूप में अपनी भूमिका और ट्रांसक्रिप्शन स्टार्ट साइट्स के साथ अपने जुड़ाव सहित, धीरे-धीरे नवीन कार्यात्मक मोडालिटीज़ (functional modalities) प्राप्त कीं।
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लगभग हर जंतु कोशिका के केंद्रक के भीतर, डीएनए के लंबे धागे ढीले और उलझे हुए नहीं होते, बल्कि वे सटीक, त्रि-आयामी आकृतियों में मुड़े होते हैं। यह फोल्डिंग (folding) जीवन के लिए आवश्यक है, जो एक जटिल फाइलिंग सिस्टम की तरह कार्य करती है ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि सही आनुवंशिक निर्देश सही समय पर पढ़े जाएं। इस संगठन के लिए जिम्मेदार सबसे महत्वपूर्ण प्रोटीनों में से एक CTCF है। इसे एक आणविक क्लिप (molecular clip) के रूप में समझें जो डीएनए स्ट्रैंड को पकड़ता है और उसे अपनी जगह पर बनाए रखता है, जिससे लूप बनाने में मदद मिलती है जो जीनोम के विभिन्न खंडों को अलग करते हैं। मनुष्यों और अन्य स्तनधारियों में, यह प्रोटीन एक मुख्य वास्तुकार (master architect) है, जो इन लूप्स की सीमाओं को निर्धारित करता है और यह सुनिश्चित करता है कि जीन एक-दूसरे से सुरक्षित रहें। हालाँकि, लंबे समय तक वैज्ञानिक एक विरोधाभास से हैरान थे: जबकि डीएनए अनुक्रम जिसे CTCF पहचानता है, वह संपूर्ण जीव जगत में लगभग समान है, इसकी लूप बनाने की क्षमता बहुत भिन्न होती प्रतीत होती है। कुछ जानवरों में, जैसे कि फ्रूट फ्लाई (फल मक्खी), यह प्रोटीन जीनोम की त्रि-आयामी संरचना को बहुत कम प्रभावित करता है, फिर भी मनुष्यों में, यह अपरिहार्य है। प्रश्न यह बना रहा: यह प्रोटीन एक साधारण बाइंडर (binder) से एक परिष्कृत लूप बनाने वाली मशीन के रूप में कैसे विकसित हुआ?
शोधकर्ताओं की एक टीम ने प्रोटीन के इतिहास को देखकर इस विकासवादी रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने केवल डीएनए को नहीं देखा; उन्होंने प्रोटीन की भौतिक संरचना की जांच की और जीवित कोशिकाओं में इसके व्यवहार का परीक्षण किया। समुद्री स्क्वर्ट्स (sea squirts) और लैंसेलेट्स (lancelets) से लेकर लैंप्रे (lampreys), मछली और मनुष्यों तक—विभिन्न प्रकार के जीवों के CTCF की तुलना करके, उन्होंने पाया कि प्रोटीन ने अपनी लूप बनाने की क्षमता एक साथ प्राप्त नहीं की थी। इसके बजाय, इसने करोड़ों वर्षों में धीरे-धीरे नई क्षमताएं अर्जित कीं। अध्ययन बताता है कि स्थिर लूप बनाने की क्षमता एक अपेक्षाकृत हालिया आविष्कार है, जो जबड़े वाले कशेरुकियों (jawed vertebrates) में दिखाई देता है, जबकि प्रोटीन की जीन स्टार्ट साइट्स के पास बैठने की क्षमता एक प्राचीन विशेषता है जिसे समय के साथ परिष्कृत किया गया है।
यह समझने के लिए कि यह कैसे हुआ, शोधकर्ताओं ने पहले कई अलग-अलग प्रजातियों के जीनोम मानचित्रों को देखा। उन्होंने पाया कि कीटों और समुद्री अर्चिन जैसे बिना रीढ़ वाले जीवों में, CTCF साइट्स बेतरतीब ढंग से बिखरी हुई हैं, और प्रोटीन द्वारा स्तनधारियों में देखे जाने वाले बड़े लूप बनाने का कोई प्रमाण नहीं है। यहाँ तक कि लैंसेलेट जैसे कुछ प्रारंभिक कॉर्डेट्स (chordates) में भी, जो कशेरुकियों के दूर के संबंधी हैं, यह प्रोटीन लूप बनाने में विफल रहता है। हालाँकि, जैसे-जैसे वे ट्यूनिकेट्स (tunicates) और फिर कशेरुकियों की ओर विकासवादी वृक्ष (evolutionary tree) पर ऊपर बढ़े, एक स्पष्ट पैटर्न उभर कर आया। प्रोटीन ने विशिष्ट दिशाओं के प्रति प्राथमिकता दिखाना शुरू किया और इस तरह से क्लस्टर (cluster) होना शुरू किया जिससे संकेत मिला कि वह डीएनए को एक साथ पकड़ना सीख रहा है। शोधकर्ताओं ने ट्यूनिकेट्स में एक अजीब विसंगति देखी: हालांकि उनके डीएनए में संकेत थे कि CTCF को लूप बनाना चाहिए, लेकिन उनके जीनोम की वास्तविक त्रि-आयामी संरचना में वे मौजूद नहीं थे। इससे पता चलता है कि इस विशिष्ट वंश में प्रोटीन ने अपना लूप बनाने का कार्य खो दिया था, संभवतः इसलिए क्योंकि उनका जीनोम इतना छोटा और सघन हो गया था कि जटिल लूपिंग मशीनरी अब आवश्यक नहीं थी।
इस रहस्य को खोलने की कुंजी स्वयं CTCF प्रोटीन के भौतिक आकार में छिपी थी। शोधकर्ताओं ने N-टर्मिनल क्षेत्र पर ध्यान केंद्रित किया, जो प्रोटीन का वह "पूंछ" वाला हिस्सा है जो मुख्य शरीर से बाहर निकलता है। उन्होंने पाया कि यह पूंछ समय के साथ काफी बदल गई है। शुरुआती जीवों में, यह पूंछ अपेक्षाकृत सरल थी। लेकिन जैसे-जैसे कशेरुकियों का विकास हुआ, इस क्षेत्र ने कई नई विशेषताएं प्राप्त कीं। एक महत्वपूर्ण परिवर्तन एक धनावेशित पैच (positively charged patch) का जुड़ना था, जो एक चुंबकीय पट्टी की तरह कार्य करता है जो प्रोटीन को डीएनए से अधिक मजबूती से चिपके रहने में मदद करता है। एक अन्य परिवर्तन में विशिष्ट मोटिफ्स (motifs) का जुड़ना शामिल था जो प्रोटीन को अन्य मशीनरी, जैसे कि उन एंजाइमों को नियुक्त करने की अनुमति देते हैं जो प्रोटीन के चारों ओर डीएनए की पैकेजिंग को पुनर्गठित करते हैं। प्रोटीन के हाइब्रिड संस्करण बनाकर—मानव CTCF के पूंछ को लैंसेलेट या फ्रूट फ्लाई की पूंछ से बदलकर—टीम ने सिद्ध किया कि पूंछ में ये परिवर्तन सीधे तौर पर प्रोटीन की लूप बनाने की क्षमता के लिए जिम्मेदार थे। जब उन्होंने मानव पूंछ को लैंसेलेट के सरल संस्करण से बदला, तो प्रोटीन प्रभावी ढंग से लूप बनाने में असमर्थ रहा। जब उन्होंने फ्रूट फ्लाई संस्करण का उपयोग किया, तो यह पूरी तरह विफल रहा। इसने प्रदर्शित किया कि लूप बनाने की क्षमता इन विशिष्ट संरचनात्मक परिवर्तनों के क्रमिक संचय में निहित है।
अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि जीन विनियमन (gene regulation) में CTCF की भूमिका चरणों में विकसित हुई है। लूप बनाने से बहुत पहले, प्रोटीन पहले से ही जीन के स्टार्ट साइट्स के पास खुद को स्थापित कर रहा था। शुरुआती जीवों में, यह स्थिति कुछ हद तक यादृच्छिक (random) थी। लेकिन कशेरुकियों में, प्रोटीन ने एक सटीक दिशा के साथ खुद को संरेखित करना शुरू किया, यानी उस जीन की दिशा में जिसका वह नियमन कर रहा था। यह संरेखण महत्वपूर्ण है क्योंकि यह लूप बनाने वाली मशीनरी को उस मशीनरी से टकराने से रोकता है जो जीन को पढ़ती है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह सटीक, दिशात्मक संरेखण विशेष रूप से जबड़े वाले कशेरुकियों (gnathostomes) में उभरा। लैंप्रे जैसी प्रारंभिक वंशावलियों में, प्रोटीन लूप बना सकता था, लेकिन उसने अभी तक इस विशिष्ट दिशात्मक संरेखण में महारत हासिल नहीं की थी। यह सुझाव देता है कि प्रोटीन ने पहले डीएनए को पकड़ना सीखा, और उसके बाद ही अपने आप को सेल की ट्रांसक्रिप्शनल मशीनरी के साथ सामंजस्य बिठाने के लिए सटीक रूप से उन्मुख (orient) करना सीखा।
इसके अलावा, शोधकर्ताओं ने पाया कि जिस तरह से CTCF अपने आसपास के डीएनए को व्यवस्थित करता है, वह कशेरुकियों और अकशेरुकी जीवों के बीच भिन्न होता है। मनुष्यों में, प्रोटीन अपने चारों ओर एक स्पष्ट, खाली स्थान बनाता है जहाँ डीएनए उस सख्त पैकेजिंग से मुक्त होता है जो आमतौर पर इसे ढक देती है। यह कोशिका की मशीनरी को आनुवंशिक कोड तक आसान पहुँच प्रदान करता है। हालाँकि, फ्रूट फ्लाई में, प्रोटीन अपने आप यह खाली स्थान नहीं बनाता है; यह रास्ता साफ करने के लिए अन्य सहायक प्रोटीनों पर निर्भर करता है। अध्ययन ने दिखाया कि कशेरुकियों में खाली स्थान बनाने के लिए आवश्यक एंजाइमों को नियुक्त करने की क्षमता, लूपिंग फंक्शन के साथ विकसित हुई। इसका अर्थ है कि प्रोटीन का कार्य केवल डीएनए पर एक स्थान को चिह्नित करने से बढ़कर, स्थानीय वातावरण को सक्रिय रूप से बदलने (remodeling) तक विस्तृत हो गया ताकि जीन सुलभ हो सकें।
शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि CTCF का विकास एक एकल अचानक घटना के बजाय क्रमिक संचय की कहानी है। प्रोटीन एक साधारण बाइंडर के रूप में जीन स्टार्ट साइट्स के पास से शुरू हुआ। समय के साथ, इसने डीएनए को अधिक मजबूती से पकड़ने के लिए एक आवेशित पूंछ (charged tail) प्राप्त की। फिर इसने रास्ता साफ करने के लिए एंजाइमों को नियुक्त करने की क्षमता हासिल की। अंत में, जबड़े वाले कशेरुकियों में, इसने डीएनए लूप्स को स्थायी रूप से लॉक करने के लिए आवश्यक सटीक दिशात्मक संरेखण और डाइमेराइजेशन (dimerization) क्षमताओं को विकसित किया। इस चरण-दर-चरण विकास ने प्रोटीन को बढ़ते हुए कशेरुकी जीनोम की जटिलता के साथ तालमेल बिठाने में मदद की, जो डुप्लीकेशन घटनाओं और दोहराव वाले डीएनए के संचय के कारण नाटकीय रूप से विस्तारित हुए थे। इन क्रमिक सुधारों के बिना, मनुष्यों और अन्य स्तनधारियों के विशाल जीनोम का व्यवस्थित और सही ढंग से पढ़ा जाना संभव नहीं होता। यह कार्य एक स्पष्ट चित्र प्रदान करता है कि कैसे एक एकल प्रोटीन गहरे समय में अपने कार्य को बदलने में सक्षम रहा, जिससे वह एक साधारण आनुवंशिक मार्कर से एक जटिल वास्तुशिल्प ढांचे (architectural scaffold) में बदल गया जो हमारे आनुवंशिक कोड के आकार को परिभाषित करता है।
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