SP1 tethers NR2F2 to drive atrial cardiomyocyte identity
यह अध्ययन प्रकट करता है कि ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर SP1 मानव अट्रियल कार्डियोमायोसाइट पहचान को संचालित करने के लिए NR2F2 को भौतिक रूप से बांधता है, एक ऐसा तंत्र जिसे सिंगल-सेल मल्टी-ओमिक्स, अल्फाफोल्ड भविष्यवाणियों और मानव iPSC-व्युत्पन्न कोशिकाओं में प्रयोगात्मक सत्यापन को एकीकृत करने वाले एक नवीन व्यवस्थित दृष्टिकोण के माध्यम से उजागर किया गया है।
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मानव हृदय एक विकसित हो रहे भ्रूण में आकार लेने वाला पहला अंग है, और यह अपने कार्य को विशिष्ट कक्षों में विभाजित करके ऐसा करता है: ऊपरी एट्रिया (atria) और निचले वेंट्रिकल्स (ventricles)। हालांकि ये कक्ष रक्त पंप करने के लिए मिलकर काम करते हैं, लेकिन इन्हें अलग-अलग कार्यों, आकृतियों और विद्युत लय वाली कोशिकाओं से बनाया जाता है। यह विशेषज्ञता यादृच्छिक नहीं है; यह कोशिका के डीएनए के भीतर निर्देशों के एक जटिल समूह द्वारा निर्देशित होती है। इन निर्देशों का प्रबंधन ट्रांसक्रिप्शन फैक्टर्स (transcription factors) नामक प्रोटीनों द्वारा किया जाता है, जो स्विच की तरह कार्य करते हैं, विशिष्ट जीनों को चालू या बंद करके यह तय करते हैं कि कोशिका ऊपरी कक्ष का हिस्सा बनेगी या निचले कक्ष का। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि एक विशिष्ट प्रोटीन जिसे NR2F2 कहा जाता है, हृदय कोशिकाओं को एट्रियल (atrial) बनने के निर्देश देने के लिए आवश्यक है। हालांकि, मानव हृदय में यह प्रोटीन किस सटीक तंत्र के माध्यम से कार्य करता है, यह एक रहस्य बना हुआ था, विशेष रूप से इसलिए क्योंकि मानव विकास में निर्देश अक्सर पशु मॉडलों में पाए जाने वाले निर्देशों से भिन्न होते हैं। इन सटीक आणविक स्विचों को समझना अत्यंत महत्वपूर्ण है, क्योंकि इस प्रक्रिया में त्रुटियां गंभीर जन्मजात हृदय दोषों का कारण बन सकती हैं।
वर्जीनिया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने एक नए अध्ययन में उन विशिष्ट जीन नेटवर्क को मैप करने का लक्ष्य रखा, जो मानव भ्रूण की हृदय कोशिकाओं को उनकी अंतिम पहचान तक मार्गदर्शन करते हैं। जीनों को अलग-थलग देखने के बजाय, उन्होंने हृदय के आनुवंशिक परिदृश्य को देखने के दो अलग-अलग तरीकों की तुलना करने के लिए एक व्यवस्थित दृष्टिकोण का उपयोग किया। एक विधि ने उन जीनों को देखा जो उस क्षण कोशिकाओं द्वारा वास्तव में पढ़े जा रहे थे, जबकि दूसरी विधि ने डीएनए की भौतिक सुलभता (accessibility) की जांच की, जिससे यह पहचाना गया कि कौन से क्षेत्र 'व्यवसाय के लिए खुले' (open for business) हैं। विभिन्न चरणों के विकास के दौरान एकत्र किए गए मानव भ्रूण के हृदय से प्राप्त डेटा का उपयोग करके, इन दोनों दृष्टिकोणों की तुलना करते हुए, टीम ने खोजा कि हृदय अपने आकार का निर्णय कैसे लेता है, जिसमें एक आश्चर्यजनक मोड़ था। उन्होंने पाया कि मुख्य प्रोटीन NR2F2 उन जीनों के डीएनए से सीधे नहीं जुड़ता है जिन्हें उसे सक्रिय करने की आवश्यकता है। इसके बजाय, वह एक साथी पर निर्भर करता है।
शोधकर्ताओं ने एक अन्य प्रोटीन की पहचान की, जिसे SP1 के रूप में जाना जाता है, जो उस आवश्यक सेतु के रूप में कार्य करता है जो NR2F2 को अपना कार्य करने की अनुमति देता है। विकसित होते मानव हृदय में, वे डीएनए क्षेत्र जहाँ NR2F2 को जुड़ने की आवश्यकता होती है, अक्सर बंद या दुर्गम होते हैं। अध्ययन बताता है कि NR2F2 अकेले इन लक्ष्यों तक नहीं पहुँच सकता। इसके बजाय, यह भौतिक रूप से SP1 से चिपक जाता है, जो पहले से ही डीएनए से बंधा हुआ है। यह साझेदारी NR2F2 को सही स्थान तक खींचने की अनुमति देती है, जिससे यह प्रभावी रूप से उन जीनों से बंध जाता है जो एट्रियल पहचान को परिभाषित करते हैं। इसकी पुष्टि करने के लिए, टीम ने इन प्रोटीनों की डीएनए के साथ परस्पर क्रिया करने वाले भौतिक आकार की भविष्यवाणी करने के लिए उन्नत कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग किया। सिमुलेशन ने दिखाया कि जब वे जीन साइटों पर एक साथ बंधते हैं, तो NR2F2 और SP1 एक स्थिर, सघन कॉम्प्लेक्स (complex) बनाते हैं, एक ऐसी संरचना जो तब अस्तित्व में नहीं होती यदि प्रत्येक प्रोटीन अकेले कार्य करता।
यह सिद्ध करने के लिए कि यह परस्पर क्रिया केवल एक कंप्यूटर भविष्यवाणी नहीं बल्कि एक जैविक वास्तविकता है, शोधकर्ताओं ने लैब में उगाए गए मानव स्टेम सेल्स (stem cells) का उपयोग किया। उन्होंने इन कोशिकाओं को हृदय की मांसपेशियों की कोशिकाओं में परिवर्तित किया और फिर विशेष रूप से SP1 के स्तर को कम कर दिया। जब SP1 को हटा दिया गया, तो कोशिकाएं एट्रियल मांसपेशियों की विशेषताओं को विकसित करने में विफल रहीं, भले ही NR2F2 मौजूद था। कोशिकाएं अपनी एट्रियल पहचान खो बैठीं, जिससे यह प्रदर्शित हुआ कि इस प्रक्रिया के लिए SP1 अनिवार्य है। इसके अलावा, टीम ने एक ऐसी तकनीक का उपयोग किया जो यह पता लगाती है कि दो प्रोटीन कोशिका के केंद्रक (nucleus) के भीतर एक-दूसरे को छू रहे हैं या नहीं। उन्होंने देखा कि जो कोशिकाएं सफलतापूर्वक एट्रियल मांसपेशी बन रही थीं, उनके केंद्रक में NR2F2 और SP1 भौतिक रूप से एक-दूसरे को छू रहे थे, और जब SP1 को कम किया गया तो यह संपर्क गायब हो गया।
यह कार्य प्रकट करता है कि मानव हृदय विकास को नियंत्रित करने वाले नियम पहले की तुलना में अधिक जटिल हैं। यह अध्ययन इस विचार को खारिज करता है कि NR2F2 ऊपरी कक्षों को बनाने के लिए डीएनए से सीधे जुड़ने वाले एक एकाकी कमांडर के रूप में कार्य करता है। इसके बजाय, यह स्थापित करता है कि NR2F2 एक टीम के हिस्से के रूप में कार्य करता है, जिसे अपने लक्ष्यों तक पहुँचने के लिए SP1 के भौतिक समर्थन की आवश्यकता होती है। वास्तविक डीएनए सुलभता द्वारा बाधित जीन नेटवर्क की तुलना सामान्य जीन प्रमोटरों पर आधारित नेटवर्क से करके, शोधकर्ताओं ने एक सहकारी तंत्र का अनावरण किया जो पारंपरिक तरीकों से अदृश्य था। यह खोज इस बात पर प्रकाश डालती है कि मानव विकास की जटिल दुनिया में, महत्वपूर्ण प्रोटीन अक्सर अपने निर्देशों को निष्पादित करने के लिए साथियों पर निर्भर रहते हैं, एक ऐसा निष्कर्ष जो यह समझाने में मदद करता है कि हृदय के अद्वितीय कक्ष कैसे बनते हैं और यह भी बता सकता है कि जब ये साझेदारियाँ विफल हो जाती हैं तो कुछ हृदय दोष क्यों उत्पन्न होते हैं।
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