SP1 tethers NR2F2 to drive atrial cardiomyocyte identity
这项研究揭示了转录因子 SP1 通过物理性地锚定 NR2F2 来驱动人类心房心肌细胞身份，这一机制是通过一种整合了单细胞多组学、AlphaFold 预测以及在人类 iPSC 衍生细胞中进行实验验证的新型系统化方法而被发现的。
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人类心脏是发育中的胚胎中第一个成形的器官，它通过将其劳动分配到不同的腔室来完成这一过程：上部的心房和下部的心室。虽然这些腔室协同工作以泵送血液，但它们是由具有不同功能、形状和电节律的细胞构建而成的。这种专业化并非随机的，而是由细胞内 DNA 中一套复杂的指令所引导。这些指令由被称为转录因子的蛋白质进行管理，它们就像开关一样，通过开启或关闭特定的基因，来告诉一个细胞是成为心房的一部分还是心室的一部分。几十年来，科学家们一直知道一种名为 NR2F2 的特定蛋白质对于指示心肌细胞成为心房至关重要。然而，该蛋白质在人类心脏中运作的具体机制一直是一个谜，特别是因为人类发育过程中的指令往往与动物模型中发现的指令有所不同。理解这些精确的分子开关至关重要，因为这一过程中的错误会导致严重的先天性心脏缺陷。
在一项新的研究中，弗吉尼亚大学的研究人员致力于绘制引导人类胎儿心肌细胞确定其最终身份的特定基因网络。他们没有孤立地观察基因，而是使用了一种系统的方法，来比较观察心脏遗传图谱的两种不同方式。一种方法观察的是细胞在那个时刻实际正在读取的基因，而另一种方法则检查了 DNA 的物理可及性，即识别哪些区域是“开放营业”的。通过利用从不同发育阶段收集的人类胎心中获取的数据对这两种视角进行比较，该团队发现了心脏决定其形状方式中的一个令人惊讶的转折。他们发现，关键蛋白 NR2F2 并不直接结合到它需要激活的基因 DNA 上。相反，它依赖于一个伙伴。
研究人员确定了另一种被称为 SP1 的蛋白质，它是允许 NR2F2 执行其工作的关键桥梁。在发育中的人类心脏中，NR2F2 需要附着的 DNA 区域通常是封闭或难以进入的。研究表明，NR2F2 无法独自到达这些目标。相反，它在物理上钩连在已经结合在 DNA 上的 SP1 上。这种伙伴关系使得 NR2F2 能够被拉到正确的位置，有效地将其系缚在定义心房身份的基因上。为了证实这一点，该团队使用了先进的计算机建模来预测这些蛋白质与 DNA 相互作用的物理形状。模拟显示，当 NR2F2 和 SP1 在基因位点结合时，它们会形成一个稳定且紧凑的复合物，如果其中任何一种蛋白质单独行动，这种构型将不会存在。
为了证明这种相互作用不仅仅是计算机预测，而是生物学现实，研究人员转向了在实验室中培养的人类干细胞。他们引导这些细胞发育成为心肌细胞，然后专门降低了 SP1 的水平。当 SP1 被移除时，即使 NR2F2 仍然存在，细胞也未能发育出心房肌肉的特征。细胞失去了心房身份，这证明了 SP1 对于这一过程是绝对必要的。此外，该团队使用了一种检测细胞核内两种蛋白质是否相互接触的技术。他们观察到，在成功转化为心房肌肉的细胞核中，NR2F2 和 SP1 正在发生物理接触，而当 SP1 被减少时，这种接触便消失了。
这项工作揭示了管理人类心脏发育的规则比之前认为的更加复杂。该研究否定了 NR2F2 作为直接结合 DNA 以创建上腔室的单一指挥官的观点。相反，它确立了 NR2F2 是作为一个团队的一部分发挥作用，需要 SP1 的物理支持才能到达其目标。通过将受限于实际 DNA 可及性的基因网络与基于通用基因启动子的基因网络进行比较，研究人员发现了一种传统的检测方法无法看到的协作机制。这一发现强调了在复杂的人类发育世界中，关键蛋白质通常依赖伙伴来执行其指令，这一发现有助于解释心脏独特的腔室是如何形成的，并可能为为什么当这些伙伴关系失败时会出现某些心脏缺陷提供新的见解。
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