Pathway-Based Analysis of Essential Metabolic Enzymes as Drug Targets
यह अध्ययन आवश्यक मेटाबॉलिक एंजाइम PabB को तपेदिक (टीबी) के लिए एक आशाजनक ड्रग टारगेट के रूप में पहचानता है और एफडीए-अनुमोदित दवाओं की स्क्रीनिंग करने के लिए कम्प्यूटेशनल पाथवे विश्लेषण और मॉलिक्यूलर डॉकिंग का उपयोग करता है, जो अंततः लिगैंड 5 और लिगैंड 27 को ड्रग रिपर्पजिंग के लिए संभावित उम्मीदवारों के रूप में रेखांकित करता है।
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तपेदिक (टीबी) एक प्राचीन और जिद्दी बीमारी है जो एक ऐसे जीवाणु के कारण होती है जो मानव शरीर की गहराइयों में छिपा रहता है, और अक्सर हमला करने से पहले वर्षों तक सुप्त अवस्था में रहता है। हालांकि आधुनिक चिकित्सा ने इससे लड़ने के लिए दवाएं विकसित की हैं, लेकिन इस जीवाणु ने इन उपचारों को मात देना सीख लिया है, और ऐसे उपभेदों (स्ट्रेन्स) में विकसित हो गया है जो कई दवाओं के प्रति प्रतिरोधी हैं और दशकों की प्रगति को उलट देने का खतरा पैदा करते हैं। इस रोगजनक को मारने के नए तरीके खोजना समय के विरुद्ध एक दौड़ है, लेकिन नई दवाओं की खोज का पारंपरिक मार्ग धीमा, महंगा और अक्सर असफल होता है। वैज्ञानिक अब एक अलग रणनीति की ओर मुड़ रहे हैं: जीवाणु की आंतरिक मशीनरी को स्कैन करने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटरों का उपयोग करना ताकि उन कमजोर बिंदुओं को खोजा जा सके जो मानव कोशिकाओं के पास नहीं हैं। इन अद्वितीय जैविक लक्ष्यों की पहचान करके और फिर मौजूदा सुरक्षित दवाओं का उनके विरुद्ध परीक्षण करके, शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि वे ट्यूबरकुलोसिस के खिलाफ नए हथियार शून्य से शुरुआत करने की तुलना में बहुत तेज़ी से खोज पाएंगे।
इस नए दृष्टिकोण में, शोधकर्ताओं के एक दल ने ट्यूबरकुलोसिस जीवाणु के चयापचय मार्गों (मेटाबॉलिक पाथवेज़) पर ध्यान केंद्रित किया, जो अनिवार्य रूप से वे रासायनिक असेंबली लाइनें हैं जिनका उपयोग जीव उन अणुओं को बनाने के लिए करता है जिनकी उसे जीवित रहने के लिए आवश्यकता होती है। उन्होंने जीवाणु के आवश्यक जीन की एक सूची एकत्र करने से शुरुआत की—इसके आनुवंशिक कोड के वे हिस्से जो इसके जीवन के लिए बिल्कुल आवश्यक हैं। टीम ने फिर इन जीवाणु जीन की तुलना मानव में पाए जाने वाले जीन से की। लक्ष्य एक ऐसा जीवाणु भाग खोजना था जो कीटाणु के लिए तो महत्वपूर्ण हो लेकिन मानव शरीर में उसका कोई करीबी मिलान न हो, ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि इस प्रक्रिया को रोकने के लिए बनाई गई दवा गलती से रोगी को नुकसान न पहुँचाए। सैकड़ों प्रोटीनों को, जो मानव प्रोटीनों के बहुत समान थे, बाहर करने के बाद, उन्होंने अपनी खोज को 'PabB' नामक एक विशिष्ट एंजाइम तक सीमित कर दिया। यह प्रोटीन जीवाणु के फोलेट (एक विटामिन जैसे पदार्थ की) बनाने के कारखाने में एक महत्वपूर्ण कार्यकर्ता है, जिसकी उसे अपना डीएनए बनाने और बढ़ने के लिए आवश्यकता होती है। चूंकि मानव शरीर आहार से फोलेट प्राप्त करता है और इसे उसी तरह से नहीं बनाता है, इसलिए इस विशिष्ट एंजाइम को रोकना बैक्टीरिया को भूखा मारने का एक आशाजनक तरीका प्रदान करता है, बिना व्यक्ति को नुकसान पहुँचाए।
लक्ष्य की पहचान होने के बाद, शोधकर्ताओं ने उन दवाओं के पुस्तकालय (लाइब्रेरी) की ओर रुख किया जिन्हें स्वास्थ्य अधिकारियों द्वारा मनुष्यों के उपयोग के लिए पहले से ही स्वीकृत किया जा चुका है। ये दवाएं ज्ञात रूप से सुरक्षित हैं, इसलिए यदि इनमें से कोई भी दवा जीवाणु के एंजाइम को रोकने में सक्षम पाई जाती है, तो इसे ट्यूबरकुलोसिस के इलाज के लिए तुरंत पुन: उपयोग (रिपर्पस) किया जा सकता है, जिससे सुरक्षा परीक्षण के कई वर्षों को छोड़ा जा सकता है। टीम ने एक हजार से अधिक स्वीकृत दवाओं की कंप्यूटर सिमुलेशन के माध्यम से स्क्रीनिंग की, पहले उन्हें उनके रासायनिक गुणों के आधार पर छाँटा ताकि यह देखा जा सके कि कौन सी दवाएं स्थिर और गैर-विषाक्त होने की संभावना रखती हैं। इस प्रक्रिया ने सूची को कुछ चुनिग्न उम्मीदवारों तक कम कर दिया। शोधकर्ताओं ने इन दवा अणुओं को PabB एंजाइम के सक्रिय स्थल (एक्टिव साइट) में आभासी रूप से रखकर देखने के लिए उन्नत मॉडलिंग सॉफ्टवेयर का उपयोग किया, और यह देखा कि वे कितनी अच्छी तरह फिट होते हैं और कितनी मजबूती से जुड़ते हैं। सिमुलेशन से पता चला कि दो विशिष्ट यौगिक, जिन्हें अध्ययन में 'लिगैंड 5' और 'लिगैंड 27' के रूप में जाना जाता है, एंजाइम के बाइंडिंग पॉकेट में एक मजबूत और अनुकूल पकड़ के साथ स्थिर हो गए।
इन शीर्ष उम्मीदवारों के आगे के विश्लेषण ने दिखाया कि वे एंजाइम के साथ वास्तव में कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। कंप्यूटर मॉडल ने संकेत दिया कि दोनों दवाएं PabB प्रोटीन के भीतर विशिष्ट अमीनो एसिड बिल्डिंग ब्लॉक्स के साथ स्थिर संबंध बनाती हैं, जिससे मशीनरी प्रभावी रूप से जाम हो जाती है और कार्य करने से रुक जाती है। एक दवा, जो 'फेनॉक्सीइथेनॉल' नामक यौगिक है, ने सबसे मजबूत अनुमानित बाइंडिंग ऊर्जा दिखाई, जबकि एक अन्य, 'निकोटिन', ने भी बहुत मजबूत फिट प्रदर्शित किया। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि ये दवाएं एंजाइम के उसी कोर क्षेत्र के साथ परस्पर क्रिया करती हैं, जिससे यह सुझाव मिलता है कि वे एक सुसंगत तंत्र के माध्यम से फोलेट बनाने की जीवाणु की क्षमता को रोक सकती हैं। हालांकि ये निष्कर्ष वर्तमान में कंप्यूटर सिमुलेशन तक सीमित हैं और अभी तक किसी जीवित जीव या पेट्री डिश में परीक्षण नहीं किए गए हैं, फिर भी यह अध्ययन एक स्पष्ट और तार्किक मार्ग प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि ट्यूबरकुलोसिस जीवाणु की अद्वितीय चयापचय आवश्यकताओं को देखकर और उन्हें मौजूदा सुरक्षित दवाओं के साथ मिलाकर, वैज्ञानिक ऐसे नए उपचारों की पहचान कर सकते हैं जो वास्तविक दुनिया में परीक्षण के लिए तैयार हैं।
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