A computational investigation of pathways for ex vivo differentiation and dysfunction of healthy and patient T cells
यह अध्ययन हजारों संभावित टी सेल विभेदन पथों (differentiation pathways) का विश्लेषण करने के लिए एक बड़े पैमाने के कम्प्यूटेशनल ढांचे का उपयोग करता है, जो यह प्रकट करता है कि कैंसर संभवतः पथ संरचना के बजाय विभेदन गतिकी (differentiation kinetics) को परिवर्तित करता है और टी कोशिकाएं एक्स विवो विस्तार (ex vivo expansion) के दौरान कार्यात्मक फेनोटाइप के बीच गतिशील रूप से स्विच करती हैं, जिससे इस प्रकार एडॉप्टिव सेल थेरेपी को अनुकूलित करने के लिए नए अंतर्दृष्टि प्राप्त होती है।
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मानव प्रतिरक्षा प्रणाली कैंसर का पीछा करने और उसे नष्ट करने के लिए टी सेल्स (T cells) नामक सफेद रक्त कोशिकाओं की एक विशेष सेना पर निर्भर करती है। अडॉप्टिव सेल थेरेपी (adoptive cell therapy) के रूप में एक आशाजनक चिकित्सा दृष्टिकोण में, डॉक्टर रोगी के शरीर से इन कोशिकाओं को निकालते हैं, उन्हें शरीर के बाहर बड़ी संख्या में विकसित करते हैं, और फिर बीमारी से लड़ने के लिए उन्हें पुन: शरीर में इंजेक्ट करते हैं। इस उपचार के सफल होने के लिए, वैज्ञानिकों को प्रयोगशाला में इन कोशिकाओं के बढ़ने के तरीके को सावधानीपूर्वक प्रबंधित करना होता है। उन्हें आवश्यकता है कि कोशिकाएं शक्तिशाली हमलावरों में विकसित हों, लेकिन उन्हें एक जाल से बचना होगा: यदि कोशिकाओं को बहुत अधिक या बहुत लंबे समय तक उत्तेजित किया जाता है, तो वे थक (exhausted) सकती हैं। एक थकी हुई टी सेल उस सैनिक की तरह है जिसने इतनी कड़ी लड़ाई लड़ी है कि उसने हार मान ली है; वह कैंसर को मारने की अपनी क्षमता खो देती है और अब प्रजनन भी नहीं कर सकती। शोधकर्ताओं के लिए चुनौती यह समझना रही है कि विकास की इस प्रक्रिया के दौरान टी सेल्स अपने भाग्य का निर्णय कैसे लेती हैं। क्या वे एक युवा, प्रारंभिक अवस्था से एक शक्तिशाली हमलावर और फिर थकान की ओर एक सख्त, एकतरफा पथ का पालन करती हैं? या वे अवस्थाओं के बीच आगे-पीछे घूमती हैं? उत्तर महत्वपूर्ण है क्योंकि यदि हम इस यात्रा के नियमों को जान लें, तो हम कोशिकाओं को प्रभावी कैंसर हत्यारों के बजाय थकी हुई विफलताओं में बदलने के बजाय, उन्हें प्रभावी कैंसर हत्यारों बनने की दिशा में मोड़ सकते हैं।
ऑस्ट्रेलिया और संयुक्त राज्य अमेरिका के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अधिक जैविक प्रयोग करके इस पहेली को हल करने का निर्णय नहीं लिया, बल्कि एक विशाल कम्प्यूटेशनल जांच (computational investigation) बनाकर इसे सुलझाने का फैसला किया। उन्होंने पहचाना कि मौजूदा वैज्ञानिक साहित्य टी सेल्स के व्यवहार के बारे में परस्पर विरोधी विचारों से भरा हुआ था। कुछ अध्ययनों ने एक रैखिक पथ का सुझाव दिया, जबकि अन्यों ने शाखाओं वाले मार्गों या दिशा बदलने की क्षमता का प्रस्ताव दिया। इस भ्रम को दूर करने के लिए, टीम ने हजारों विभिन्न संभावनाओं का एक साथ परीक्षण करने के लिए एक डिजिटल ढांचा तैयार किया। उन्होंने जीव विज्ञान के शोध पत्रों से टी सेल व्यवहार के बारे में ज्ञात प्रत्येक नियम को एकत्र करके शुरुआत की। इन नियमों में कोशिका विभाजन से लेकर उनके थक जाने तक की हर चीज़ शामिल थी। इन नियमों को आपस में मिलाकर, उन्होंने लगभग 8,000 अद्वितीय गणितीय मॉडल बनाए, जिनमें से प्रत्येक टी सेल्स के व्यवहार की एक अलग संभावित कहानी का प्रतिनिधित्व करता था।
इसके बाद शोधकर्ताओं ने इन 8,000 कहानियों को वास्तविक दुनिया के डेटा के विरुद्ध परखा। उन्होंने एक पिछले अध्ययन के प्रयोगात्मक परिणामों का उपयोग किया जहाँ स्वस्थ लोगों और कैंसर रोगियों दोनों की टी सेल्स को अलग-अलग स्तर के उद्दीपन (stimulation) के तहत आठ दिनों तक प्रयोगशाला में विकसित किया गया था। इन प्रयोगों में, कोशिकाओं को सूक्ष्म छड़ों से जुड़ी सक्रिय करने वाली अणुओं की विभिन्न मात्राओं के संपर्क में लाया गया था। टीम ने अपने कंप्यूटर मॉडलों को इन प्रयोगों की शुरुआती स्थितियाँ दीं और मॉडलों से पूछा कि आठ दिनों के बाद कोशिका आबादी कैसी दिखेगी। उन्होंने कंप्यूटर की भविष्यवाणियों की तुलना प्रयोगशाला में देखी गई कोशिकाओं की वास्तविक गणना से की। 8,000 मॉडलों में से अधिकांश वास्तविक प्रयोग से मेल खाने में विफल रहे, जिससे परिणाम बहुत गलत निकले। हालांकि, मॉडलों के एक छोटे समूह ने, जो 600 से भी कम थे, स्वस्थ और रोगी दोनों कोशिकाओं में देखी गई वृद्धि के पैटर्न को सटीक रूप से पुन: निर्मित किया।
इन सफल मॉडलों के विश्लेषण ने टी सेल्स के प्रयोगशाला में व्यवहार के बारे में एक आश्चर्यजनक सत्य प्रकट किया। सबसे सटीक मॉडल यह नहीं दिखाते थे कि कोशिकाएं एक प्रकार से दूसरे प्रकार में एक सीधी रेखा में चल रही हैं। इसके बजाय, डेटा ने मजबूती से संकेत दिया कि टी सेल्स अत्यधिक लचीली होती हैं, जो मेमोरी-जैसे (memory-like) कोशिकाओं (जो दीर्घजीवी और प्रजनन के लिए तैयार होती हैं) और इफ़ेक्टर-जैसे (effector-like) कोशिकाओं (जो तत्काल हमलावर होती हैं) के बीच लगातार आगे-पीछे घूमती रहती हैं। यह द्विदिश (bidirectional) गति जनसंख्या विस्तार की एक प्रमुख विशेषता प्रतीत होती है। मॉडलों ने यह भी संकेत दिया कि कोशिकाएं संभवतः इसलिए थक जाती हैं क्योंकि इफ़ेक्टर-जैसी कोशिकाएं विशिष्ट निरोधात्मक रिसेप्टर्स (inhibitory receptors) को सक्रिय कर देती हैं, जो अनिवार्य रूप से उनके अपने कार्य पर ब्रेक लगाने जैसा है। दिलचस्प बात यह है कि सबसे सटीक मॉडलों के लिए यह आवश्यक नहीं था कि इफ़ेक्टर-जैसी कोशिकाएं ही सबसे अधिक संख्या में बढ़ें; इसके बजाय, मेमोरी-जैसी कोशिकाएं जनसंख्या वृद्धि को चलाने वाला प्राथमिक इंजन प्रतीत हुईं, जो आवश्यकतानुसार अन्य प्रकार की कोशिकाओं की पूर्ति करती हैं।
जब शोधकर्ताओं ने स्वस्थ कोशिकाओं के लिए फिट किए गए मॉडलों की तुलना कैंसर रोगियों की कोशिकाओं के लिए फिट किए गए मॉडलों से की, तो उन्होंने पाया कि यात्रा की अंतर्निहित संरचना समान बनी रही। कोशिकाओं द्वारा अपनाया गया पथ—अवस्थाओं के बीच आगे-पीछे घूमना—स्वस्थ व्यक्ति या कैंसर रोगी से आने वाली कोशिकाओं के आधार पर नहीं बदला। जो बदला, वह था प्रक्रिया की गति और संवेदनशीलता। मॉडलों ने सुझाव दिया कि स्वस्थ व्यक्तियों की टी सेल्स तेजी से बढ़ती हैं और अपनी अवस्था बदलने के लिए रोगी की तुलना में अलग मात्रा में उद्दीपन की आवश्यकता होती है। इसका तात्पर्य यह है कि बीमारी कोशिकाओं के विकास के नियमों को पूरी तरह से बदलने के बजाय उनके विकास की गति को बदल देती है। अध्ययन ने यह भी पाया कि कोशिकाओं का थकने का निर्णय उन्हें मिले उद्दीपन के स्तर से जुड़ा था, जिसमें उच्च स्तर का सक्रियण उन निरोधात्मक मार्करों को बढ़ाने की संभावना को बढ़ाता है जो शिथिलता का संकेत देते हैं।
यह कार्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं की जटिल जीव विज्ञान के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है। हजारों संभावित मार्गों का वास्तविक डेटा के विरुद्ध परीक्षण करके, शोधकर्ता कई लंबे समय से चली आ रही धारणाओं को खारिज करने में सक्षम रहे, जैसे कि यह विचार कि टी सेल्स थकान की ओर एक कठोर, एकतरफा पथ का पालन करती हैं। उन्होंने इस बात पर प्रकाश डाला कि मेमोरी और इफ़ेक्टर कोशिकाओं के बीच का संबंध गतिशील और तरल है, स्थिर नहीं। हालांकि यह अध्ययन कंप्यूटर सिमुलेशन पर आधारित है और अभी तक जीवित शरीर में इन तंत्रों को सिद्ध नहीं करता है, फिर भी यह भविष्य के वैज्ञानिकों के लिए स्पष्ट, परीक्षण योग्य परिकल्पनाएं प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि कैंसर उपचारों में सुधार करने के लिए, शोधकर्ताओं को कोशिकाओं में इस लचीलेपन को बनाए रखने और उद्दीपन के स्तरों को नियंत्रित करने के तरीके को समझने पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए ताकि कोशिकाओं को एक उत्पादक अवस्था में रखा जा सके। ये निष्कर्ष हमें यह कोशिकाओं को विकसित करने के तरीके को अनुकूलित करने के लिए एक रोडमैप प्रदान करते हैं, जिससे संभावित रूप से बेहतर उपचार मिल सकते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली के सैनिकों को युद्ध के लिए तेज और तैयार रखते हैं।
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