Differential endothelial cell remodeling in Down syndrome and APP duplication drives distinct blood brain barrier dysfunction
यद्यपि डाउन सिंड्रोम और APP डुप्लीकेशन दोनों ही अमाइलॉइड प्रिकर्सर प्रोटीन की खुराक बढ़ाते हैं, वे विशिष्ट एंडोथेलियल सेल रिमॉडलिंग और रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) डिसफंक्शन को प्रेरित करते हैं, जिसमें डाउन सिंड्रोम के एंडोथेलियल सेल्स, APP डुप्लीकेशन में देखी गई बढ़ी हुई पारगम्यता (परमीएबिलिटी) की तुलना में बेहतर जंक्शनल अखंडता और कम पारगम्यता प्रदर्शित करते हैं, जो संभवतः क्रोमोसोम 21 के अन्य ट्रिपलीकेटेड जीन्स के शमन प्रभावों के कारण है।
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मानव मस्तिष्क एक अत्यधिक चयनात्मक सीमा द्वारा संरक्षित होता है जिसे रक्त-मस्तिष्क अवरोध (ब्लड-ब्रेन बैरियर) कहा जाता है। यह अवरोध एक सुरक्षा जांच चौकी की तरह कार्य करता है, जो आवश्यक पोषक तत्वों को अंदर आने देता है जबकि हानिकारक पदार्थों को बाहर रखता है। यह मुख्य रूप से एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा निर्मित होता है, जो कि वे विशिष्ट कोशिकाएं हैं जो रक्त वाहिकाओं के अंदरूनी हिस्से को रेखांकित करती हैं। ये कोशिकाएं आपस में मजबूती से जुड़ी रहती हैं, जिससे एक ऐसी सील बनती है जो यह नियंत्रित करती है कि रक्तप्रवाह से मस्तिष्क के ऊतकों में क्या प्रवेश कर सकता है। जब यह सील टूट जाती है या बहुत अधिक रिसाव करने लगती है, तो यह मस्तिष्क में विषाक्त प्रोटीन को प्रवेश करने दे सकती है, एक ऐसी प्रक्रिया जो अल्जाइमर जैसे न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों से जुड़ी है।
दो विशिष्ट आनुवंशिक स्थितियां, डाउन सिंड्रोम और एक दुर्लभ प्रकार का प्रारंभिक-अवस्था का अल्जाइमर जो एक एकल जीन के दोहराव के कारण होता है, दोनों ही एमिलॉयड प्रिकर्सर प्रोटीन (amyloid precursor protein) बनाने वाले जीन की एक अतिरिक्त प्रति होने से संबंधित हैं। यह अतिरिक्त आनुवंशिक सामग्री एमिलॉयड-बीटा (amyloid-beta) के उच्च स्तर की ओर ले जाती है, जो एक चिपचिपा पेप्टाइड है जो आपस में जुड़कर मस्तिष्क की वाहिकाओं को नुकसान पहुंचा सकता है। विरोधाभासी रूप से, जबकि डाउन सिंड्रोम वाले व्यक्तियों में अल्जाइमर के पैथोलॉजी का बहुत उच्च जोखिम होता है, वे अक्सर जीन दोहराव वाले लोगों की तुलना में अपनी रक्त वाहिकाओं में कम गंभीर क्षति प्रदर्शित करते हैं। यह विसंगति वैज्ञानिकों को उलझा देती है: यदि दोनों समूहों में उस प्रोटीन की समान मात्रा है जो समस्या पैदा करता है, तो संवहनी क्षति (vascular damage) इतनी अलग क्यों है?
इस रहस्य को सुलझाने के लिए, शोधकर्ताओं ने एक प्रयोगशाला मॉडल की ओर रुख किया जो उन्हें सीधे मानव कोशिकाओं का अध्ययन करने की अनुमति देता है। उन्होंने डाउन सिंड्रोम वाले व्यक्तियों और जीन दोहराव वाले एक रोगी से त्वचा की कोशिकाएं लीं, और फिर उन्हें स्टेम कोशिकाओं में पुन: प्रोग्राम किया। इन स्टेम कोशिकाओं से, उन्होंने नई एंडोथेलियल कोशिकाएं विकसित कीं, जो वे कोशिकाएं हैं जो रक्त-मस्तिष्क अवरोध बनाती हैं। इन कोशिकाओं की तुलना आनुवंशिक रूप से मेल खाने वाली नियंत्रण कोशिकाओं से करके, जिनमें अतिरिक्त आनुवंशिक सामग्री का अभाव था, टीम यह देख सकी कि कैसे अतिरिक्त जीनों ने उम्र बढ़ने या अन्य बीमारियों के प्रभाव के बिना कोशिकाओं के व्यवहार को बदल दिया।
शोधकर्ताओं ने पहले देखा कि ये कोशिकाएं एमिलॉयड-बीटा प्रोटीन को कैसे संभालती हैं। उन्होंने पाया कि दोनों स्थितियों की कोशिकाओं ने नियंत्रण कोशिकाओं की तुलना में अधिक प्रोटीन का उत्पादन किया, जो अपेक्षित था। हालांकि, प्रोटीन के टुकड़ों का विशिष्ट मिश्रण जो वे स्रावित करती थीं, अलग था। डाउन सिंड्रोम समूह की कोशिकाओं ने टुकड़ों का एक अनूठा पैटर्न बनाया जो दूसरे समूह में नहीं था। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह थी कि टीम ने यह मापा कि कोशिकाएं कितनी अच्छी तरह से एक साथ जुड़ी रहती हैं। उन्होंने कोशिकाओं को एक छिली हुई झिल्ली (porous membrane) पर एक परत के रूप में उगाया और परीक्षण किया कि एक हानिरहित ट्रेसर तरल कितनी आसानी से गुजर सकता है। डाउन सिंड्रोम समूह की कोशिकाओं ने बहुत अधिक सख्त सील बनाई, जिससे नियंत्रण कोशिकाओं की तुलना में काफी कम तरल गुजर सका। इसके विपरीत, जीन दोहराव समूह की कोशिकाओं ने एक कमजोर सील बनाई, जिससे अधिक तरल रिस सका।
यह समझने के लिए कि ये भौतिक अंतर क्यों हुए, टीम ने कोशिकाओं की आंतरिक सूचनाओं, या आनुवंशिक गतिविधि की जांच की। उन्होंने पाया कि डाउन सिंड्रोम समूह की कोशिकाओं में उनकी आनुवंशिक गतिविधि में एक बड़ा पुनर्गठन हुआ था। हजारों जीनों की गतिविधि का स्तर बदल गया। कई जीन जो कोशिकाओं को एक साथ पकड़ने और रक्त वाहिकाओं के निर्माण के लिए जिम्मेदार थे, उन्हें बढ़ा दिया गया, जबकि कोशिका विभाजन से जुड़े जीनों को कम कर दिया गया। यह सुझाव देता है कि कोशिकाएं एक मजबूत, अधिक स्थिर अवरोध बनाने की कोशिश कर रही थीं, भले ही इसका अर्थ यह हो कि वे उतनी तेजी से बढ़ना और विभाजित होना बंद कर दें। जीन दोहराव समूह की कोशिकाओं ने अपनी आनुवंशिक गतिविधि में बहुत कम बदलाव दिखाया। उन्होंने मजबूत संबंध बनाने के लिए जीनों को सक्रिय नहीं किया, और उनका अवरोध कार्य समझौतापूर्ण (compromised) बना रहा।
अध्ययन ने डाउन सिंड्रोम में अतिरिक्त गुणसूत्र पर मौजूद कई विशिष्ट जीनों की पहचान की जो संभवतः इन परिवर्तनों को संचालित करते हैं। ये जीन प्रतीत होते हैं कि कोशिकाओं को उनके कनेक्शनों को मजबूत करने और तनाव का प्रबंधन करने में मदद करते हैं, प्रभावी रूप से एक ऐसा अवरोध बनाते हैं जो रिसाव के प्रति अधिक प्रतिरोधी है। जीन दोहराव समूह में, ये सुरक्षात्मक जीन गायब थे, जिससे कोशिकाएं एमिलॉयड प्रोटीन के हानिकारक प्रभावों के प्रति असुरक्षित रह गईं। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि डाउन सिंड्रोम कोशिकाएं बड़ी थीं और धीमी गति से बढ़ती थीं, जो तीव्र विभाजन से संरचनात्मक रखरखाव की ओर आनुवंशिक बदलाव के अनुरूप है।
ये निष्कर्ष बताते हैं कि डाउन सिंड्रोम में अतिरिक्त आनुवंशिक सामग्री केवल हानिकारक प्रोटीन के उत्पादन को बढ़ाने से अधिक करती है; यह एक जटिल कोशिकीय प्रतिक्रिया को भी सक्रिय करती है जो रक्त-मस्तिष्क अवरोध को सुदृढ़ करती है। यह सुदृढ़ीकरण यह स्पष्ट कर सकता है कि क्यों डाउन सिंड्रोम वाले लोग समान स्तर के विषाक्त प्रोटीन के बावजूद, जीन दोहराव वाले लोगों की तुलना में मस्तिष्क में कम गंभीर रक्तस्राव और वाहिका क्षति का अनुभव करते हैं। हालांकि, अध्ययन एक दीर्घकालिक लागत की ओर भी संकेत करता है। क्योंकि डाउन सिंड्रोम कोशिकाएं स्वयं को विभाजित करने और मरम्मत करने में कम सक्षम हैं, यह मजबूत अवरोध अंततः भंगुर हो सकता है या व्यक्ति के उम्र बढ़ने के साथ विफल हो सकता है। यह शोध इन दोनों स्थितियों में अलग-अलग संवहनी परिणामों के लिए एक स्पष्ट जैविक कारण प्रदान करता है, यह दिखाते हुए कि कई अतिरिक्त जीजनों की उपस्थिति मस्तिष्क की रक्षा करने वाली कोशिकाओं की मौलिक प्रकृति को बदल सकती है।
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