Differential endothelial cell remodeling in Down syndrome and APP duplication drives distinct blood brain barrier dysfunction
Sebbene sia la sindrome di Down che la duplicazione di APP aumentino il dosaggio della proteina precursore dell'amiloide, esse guidano un rimodellamento distinto delle cellule endoteliali e una disfunzione della barriera emato-encefalica, con le cellule endoteliali della sindrome di Down che esibiscono un'integrità giunzionale potenziata e una permeabilità ridotta rispetto all'aumento della permeabilità osservato nella duplicazione di APP, probabilmente a causa degli effetti mitiganti di altri geni del cromosoma 21 triplicati.
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Il cervello umano è protetto da un confine altamente selettivo noto come barriera emato-encefalica. Questa barriera agisce come un posto di controllo, permettendo l'ingresso dei nutrienti essenziali e impedendo l'ingresso di sostanze dannose. È costruita principalmente da cellule endoteliali, ovvero le cellule specializzate che rivestono l'interno dei vasi sanguigni. Queste cellule aderiscono strettamente tra loro, formando un sigillo che controlla ciò che passa dal flusso sanguigno al tessuto cerebrale. Quando questo sigillo si rompe o diventa troppo permeabile, può permettere l'ingresso di proteine tossiche nel cervello, un processo spesso collegato a malattie neurodegenerative come l'Alzheimer.
Due specifiche condizioni genetiche, la sindrome di Down e una rara forma di Alzheimer precoce causata dalla duplicazione di un singolo gene, comportano entrambe il possesso di una copia extra del gene che produce una proteina chiamata proteina precursore dell'amiloide. Questo materiale genetico extra porta a livelli più elevati di amiloide-beta, un peptide appiccicoso che può raggrupparsi e danneggiare i vasi cerebrali. Paradossalmente, sebbene le persone con la sindrome di Down abbiano un rischio molto elevato di sviluppare la patologia dell'Alzheimer, mostrano spesso danni meno gravi ai loro vasi sanguigni rispetto alle persone con la duplicazione genica. Questa discrepanza ha lasciato confusi gli scienziati: se entrambi i gruppi hanno la stessa quantità della proteina che causa il problema, perché il danno vascolare è così diverso?
Per risolvere questo mistero, i ricercatori si sono rivolti a un modello di laboratorio che consente di studiare direttamente le cellule umane. Hanno prelevato cellule della pelle da individui con sindrome di Down e da un paziente con la duplicazione genica, per poi riprogrammarle in cellule staminali. Da queste cellule staminali, hanno fatto crescere nuove cellule endoteliali, proprio le cellule che formano la barriera emato-encefalica. Confrontando queste cellule con cellule di controllo geneticamente corrispondenti che non presentavano il materiale genetico extra, il team ha potuto osservare come i geni extra cambiassero il comportamento delle cellule senza l'influenza dell'invecchiamento o di altre malattie.
I ricercatori hanno prima esaminato come queste cellule gestivano la proteina amiloide-beta. Hanno scoperto che le cellule di entrambe le condizioni producevano più della proteina rispetto alle cellule di controllo, il che era previsto. Tuttavia, la miscela specifica di frammenti proteici secreti era diversa. Le cellule del gruppo con sindrome di Down producevano un modello unico di frammenti che l'altro gruppo non produceva. Ancora più importante, il team ha misurato quanto bene le cellule si tenevano insieme. Hanno fatto crescere le cellule in uno strato su una membrana porosa e hanno testato quanto facilmente potesse passare attraverso di esse un fluido tracciante innocuo. Le cellule del gruppo con sindrome di Down formavano un sigillo molto più stretto, permettendo il passaggio di significativamente meno fluido rispetto alle cellule di controllo. Al contrario, le cellule del gruppo con la duplicazione genica formavano un sigillo più debole, permettendo a più fluido di fuoriuscire.
Per capire perché si verificassero queste differenze fisiche, il team ha esaminato le istruzioni interne delle cellule, ovvero l'attività genetica. Hanno scoperto che le cellule del gruppo con sindrome di Down avevano subito una massiccia riorganizzazione della loro attività genetica. Migliaia di geni hanno cambiato i loro livelli di attività. Molti geni responsabili del mantenimento delle connessioni cellulari e della costruzione dei vasi sanguigni sono stati intensificati, mentre i geni coinvolti nella divisione cellulare sono stati ridotti. Ciò suggerisce che le cellule stessero cercando di costruire una barriera più forte e stabile, anche se ciò significava smettere di crescere e dividersi così rapidamente. Le cellule del gruppo con la duplicazione genica mostravano un cambiamento molto più piccolo nella loro attività genica. Non avevano intensificato i geni per la costruzione di connessioni forti, e la loro funzione di barriera rimaneva compromessa.
Lo studio ha identificato diversi geni specifici sul cromosoma extra nella sindrome di Down che probabilmente guidano questi cambiamenti. Questi geni sembrano aiutare le cellule a rinforzare le loro connessioni e a gestire lo stress, creando efficacemente una barriera che è più resistente alle perdite. Nel gruppo con la duplicazione genica, questi geni protettivi erano assenti, lasciando le cellule vulnerabili agli effetti dannosi della proteina amiloide. I ricercatori hanno anche notato che le cellule con sindrome di Down erano più grandi e crescevano più lentamente, il che si allinea allo spostamento genetico dalla rapida divisione verso il mantenimento strutturale.
Questi risultati suggeriscono che il materiale genetico extra nella sindrome di Down faccia molto di più che aumentare solo la produzione della proteina dannosa; esso innesca anche una complessa risposta cellulare che fortifica la barriera emato-encefalica. Questa fortificazione può spiegare perché le persone con sindrome di Down sperimentino spesso emorragie e danni vascolari meno gravi nel cervello rispetto a quelle con la duplicazione genica. Tuttavia, lo studio suggerisce anche un costo a lungo termine. Poiché le cellule con sindrome di Down sono meno capaci di dividersi e ripararsi, questa barriera forte potrebbe eventualmente diventare fragile o fallire nel rinnovarsi con l'invecchiamento della persona. La ricerca fornisce una chiara ragione biologica per i diversi esiti vascolari, mostrando come la presenza di molti geni extra possa alterare la natura fondamentale delle cellule che proteggono il cervello.
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