Path knockout: an analysis tool for connectome-driven circuit discovery
यह शोध पत्र "पाथ नॉकआउट" (path knockout) को प्रस्तुत करता है, जो एक स्केलेबल कनेक्टोम विश्लेषण पद्धति है जो उनके निष्कासन का अनुकरण करके इंटरन्यूरॉन के महत्व को मापता है ताकि प्रमुख मल्टी-सिनैप्टिक मार्गों की पहचान की जा सके, और सफलतापूर्वक *ड्रोसोफिला* (Drosophila) में ज्ञात और नवीन सर्किटों को प्रकट करता है, जैसे कि आक्रामकता कमांड न्यूरॉन्स को विजुअल परस्यूट (visual pursuit) पथों से जोड़ने वाला एक अभिसारी मोटिफ (convergent motif)।
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मस्तिष्क अरबों सूक्ष्म कोशिकाओं का एक विशाल नेटवर्क है, जिनमें से प्रत्येक हजारों अन्य कोशिकाओं से सिनैप्स (synapses) नामक सूक्ष्म जोड़ों द्वारा जुड़ी होती है। ये संबंध उस भौतिक वायरिंग का निर्माण करते हैं जो किसी जीव को गंध, दृष्टि या भावना को एक विशिष्ट क्रिया में बदलने की अनुमति देते हैं, जैसे कि शिकारी से दूर भागना या साथी का पीछा करना। दशकों से, वैज्ञानिक इन कनेक्शनों का विस्तार से मानचित्रण करने के लिए संघर्ष कर रहे हैं क्योंकि मार्गों की विशाल संख्या अत्यधिक चुनौतीपूर्ण है। 'कनेक्टोमिक्स' (connectomics) नामक एक नए क्षेत्र ने अंततः फल मक्खियों (fruit flies) जैसे छोटे जीवों के इन वायरिंग आरेखों के पूर्ण मानचित्र प्रदान किए हैं, जो प्रत्येक न्यूरॉन और उनके बीच के प्रत्येक सिनैप्स को दर्शाते हैं। हालाँकि, मानचित्र प्राप्त करना केवल पहला कदम है; वास्तविक चुनौती यह पता लगाना है कि इस उलझे हुए जाल के माध्यम से कौन से विशिष्ट मार्ग वास्तव में व्यवहार को अंजाम देने के लिए उपयोग किए जाते हैं। लाखों संभावित पथों में से छँटनी करने का तरीका न होने के कारण, यह मानचित्र एक मार्गदर्शिका के बजाय केवल एक स्थिर चित्र बनकर रह जाता है।
इस समस्या को हल करने के लिए, शोधकर्ता रयान मैकग्राथ और डाइसुके हट्टोरी ने "पाथ नॉकआउट" (path knockout) नामक एक नया कम्प्यूटेशनल टूल विकसित किया है। हर एक मार्ग को मैन्युअल रूप से ट्रेस करने के बजाय, यह विधि एक व्यवस्थित फिल्टर की तरह कार्य करती है जो सबसे महत्वपूर्ण पथों की पहचान करती है। यह यह परीक्षण करती है कि एक विशिष्ट मध्यवर्ती कोशिका (intermediate cell) को हटाने पर दो न्यूरॉन्स के समूहों के बीच का संबंध कितना कमजोर हो जाता है। शोधकर्ताओं ने इस टूल को फल मक्खी के मस्तिष्क पर लागू किया, जहाँ वायरिंग पहले से ही विस्तार से ज्ञात है। उन्होंने एक शुरुआती बिंदु निर्धारित किया, जैसे कि गंध का पता लगाने वाले न्यूरॉन्स का एक समूह, और एक अंतिम बिंदु, जैसे कि व्यवहार को ट्रिगर करने वाले न्यूरॉन्स का एक समूह। इसके बाद टूल ने इन दो बिंदुओं के बीच संबंध की शक्ति की गणना की, जिसमें उन सभी संभावित मार्गों पर विचार किया गया जिनसे सूचना गुजर सकती है, और प्रत्येक मार्ग को इस आधार पर तौला गया कि उसमें कितने सिनैप्स हैं और वे कनेक्शन कितने मजबूत हैं।
मुख्य नवाचार इस बात में निहित है कि यह टूल मस्तिष्क की वायरिंग के साथ कैसा व्यवहार करता है। पिछले तरीके अक्सर सबसे छोटे पथ या सबसे अधिक ट्रैफ़िक वाले पथ की तलाश करते थे, लेकिन ये दृष्टिकोण इस वास्तविकता को अनदेखा कर देते थे कि मस्तिष्क सिग्नल को सफलतापूर्वक पहुँचाने के लिए कई समानांतर मार्गों का उपयोग करता है। पाथ नॉकआउट यह पहचानता है कि यदि एक मार्ग विफल हो जाता है, तो दूसरे कार्यभार संभाल सकते हैं, इसलिए यह इस संभावना की गणना करता है कि कम से कम एक सफल पथ मौजूद है या नहीं। सबसे महत्वपूर्ण कोशिकाओं को खोजने के लिए, शोधकर्ताओं ने आभासी रूप से एक बार में एक न्यूरॉन को हटाया और देखा कि समग्र कनेक्शन की शक्ति में कितनी गिरावट आई। यदि किसी विशिष्ट न्यूरॉन को हटाने से कनेक्शन ढह गया, तो उस न्यूरॉन को आवश्यक माना गया। यदि कनेक्शन मजबूत बना रहा, तो न्यूरॉन को कम महत्वपूर्ण माना गया। इस प्रक्रिया ने टीम को कुछ ही मिनटों में एक मानक कंप्यूटर पर हजारों न्यूरनों को उनकी महत्ता के आधार पर रैंक करने की अनुमति दी, जिससे एक विशाल, जटिल डेटासेट एक स्पष्ट सूची में बदल गया कि कौन से सर्किट घटक सबसे संभावित हैं।
जब शोधकर्ताओं ने इस पद्धति का परीक्षण स्थापित सर्किटों पर किया, तो इसने बिल्कुल वैसा ही परिणाम दिया जैसी अपेक्षा थी। मक्खी की सूंघने की शक्ति के मामले में, टूल ने उन विशिष्ट न्यूरॉन्स की सही पहचान की जो गंध पहचानकर्ताओं से मस्तिष्क के केंद्रों तक संकेतों को ले जाने के लिए जाने जाते हैं। इसने मादा आक्रामकता (female aggression) से जुड़े ज्ञात न्यूरॉन्स को भी सफलतापूर्वक खोजा, जो एक ऐसा व्यवहार है जहाँ मक्खियाँ एक-दूसरे का पीछा करती हैं और लड़ती हैं। लेकिन इस टूल ने केवल वही पुष्टि नहीं की जो पहले से ज्ञात था; इसने इन सर्किटों में नए खिलाड़ियों को भी उजागर किया जिन्हें अभी तक पहचाना नहीं गया था। उदाहरण के लिए, आक्रमण (aggression) सर्किट में, विधि ने विशिष्ट मध्यवर्ती न्यूरॉन्स को रेखांकित किया जो अभी तक इस व्यवहार से जुड़े नहीं थे, जिससे भविष्य के प्रयोगों के लिए नए लक्ष्य सुझाए गए। सर्किट के स्पष्ट और छिपे हुए दोनों हिस्सों को खोजने की यह क्षमता दर्शाती है कि टूल बिना किसी पूर्व अनुमान के वैज्ञानिकों को सबसे आशाजनक दिशाओं की ओर मार्गदर्शन कर सकता है।
सबसे आश्चर्यजनक खोजों में से एक मादा और नर मक्खियों द्वारा आक्रामकता को संभालने के अंतर की तुलना करना था। हालांकि नर और मादा मक्खियों के मस्तिष्क कई मायनों में भिन्न होते हैं, शोधकर्ताओं ने पाया कि आक्रामकता को ट्रिगर करने वाले कमांड न्यूरॉन्स (command neurons) वास्तव में एक ही विजुअल पाथवे (visual pathway) से जुड़ते हैं। मादाओं में, कमांड न्यूरॉन्स का एक विशिष्ट समूह एक ऐसे विजुअल सर्किट से जुड़ता है जो मक्खी को दूसरी मक्खी का पीछा करने में मदद करता है। नरों में, कमांड न्यूरॉन्स का एक अलग समूह, जो विशेष रूप से नरों के लिए अद्वितीय है, उसी विजुअल सर्किट से उसी मध्यवर्ती न्यूरॉन्स का उपयोग करके जुड़ता है। इसका अर्थ यह है कि भले ही शीर्ष स्तर पर दोनों लिंगों के मस्तिष्क अलग तरह से वायर्ड हों, वे एक ही व्यवहार को निष्पादित करने के लिए एक साझा, समान पथ पर मिलते हैं। यह खोज बताती है कि विकास (evolution) ने एक विशिष्ट क्रिया के लिए एक सामान्य, विश्वसनीय सर्किट बनाया है, भले ही उसमें आने वाले संकेत अलग-अलग स्रोतों से आते हों।
शोधकर्ताओं ने अपने टूल का उपयोग मस्तिष्क को व्यापक रूप से देखने के लिए भी किया, जिसमें न्यूरॉन्स की विभिन्न परतों के बीच मजबूत कनेक्शनों की खोज की गई। उन्होंने पाया कि कुछ गंध रिसेप्टर्स, जो तनाव-संबंधी गंधों का पता लगाते हैं, सामाजिक व्यवहार के कमांड न्यूरॉन्स के साथ एक आश्चर्यजनक रूप से मजबूत संरचनात्मक संबंध रखते हैं। यह सुझाव देता है कि तनाव सीधे तौर पर मक्खियों के आपसी व्यवहार को प्रभावित कर सकता है, एक ऐसी परिकल्पना जिसे अब प्रयोगशाला में परखा जा सकता है। मस्तिष्क को एक एकल निश्चित रेखा के बजाय संभावनाओं के नेटवर्क के रूप में मानकर, पाथ नॉकआउट विशाल वायरिंग आरेखों को व्यवहार कैसे काम करता है, इसकी परीक्षण योग्य धारणाओं में बदलने का एक स्केलेबल तरीका प्रदान करता है। यह जैविक प्रयोगों की आवश्यकता को प्रतिस्थापित नहीं करता है, बल्कि यह तय करने का एक शक्तिशाली तरीका प्रदान करता है कि कौन से प्रयोग सफल होने की सबसे अधिक संभावना रखते हैं, जिससे मस्तिष्क के स्थिर मानचित्र और व्यवहार के गतिशील प्रवाह के बीच के अंतर को पाटा जा सके।
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