Path knockout: an analysis tool for connectome-driven circuit discovery
이 논문은 인터뉴런의 제거를 시뮬레이션하여 지배적인 다중 시냅스 경로를 식별함으로써 인터뉴런의 중요성을 정량화하는 확장 가능한 커넥톰 분석 방법인 "경로 녹아웃(path knockout)"을 소개하며, 공격 명령 뉴런과 시각적 추적 경로를 연결하는 수렴 모티프와 같이 초파리에서 알려진 및 새로운 회로를 성공적으로 밝혀냈다.
원본 논문은 CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. 이것은 동료 심사를 거치지 않은 프리프린트의 AI 생성 설명입니다. 의학적 조언이 아닙니다. 이 내용을 바탕으로 건강 관련 결정을 내리지 마세요. 전체 면책 조항 읽기
뇌는 수십억 개의 미세한 세포들로 이루어진 거대한 네트워크이며, 각 세포는 시냅스라고 불리는 미세한 접합부를 통해 다른 수천 개의 세포들과 연결되어 있습니다. 이러한 연결은 동물이 냄새, 시각 또는 감각을 포착하여 포식자로부터 도망치거나 짝을 쫓는 것과 같은 특정한 행동으로 전환할 수 있게 하는 물리적 배선(wiring)을 형성합니다. 수십 년 동안 과학자들은 이 연결망을 상세히 지도화하는 데 어려움을 겪어 왔는데, 그 이유는 경로의 수가 너무나 압도적으로 많기 때문이었습니다. 커넥토믹스(connectomics)라는 새로운 분야는 마침내 초파리와 같은 작은 동물의 모든 뉴런과 그 사이의 모든 시냅스를 보여주는 완전한 배선도를 제공했습니다. 그러나 지도를 갖는 것은 첫 번째 단계일 뿐입니다. 진짜 과제는 이 얽힌 그물망 속에서 어떤 구체적인 경로가 실제로 행동을 수행하는 데 사용되는지를 파악하는 것입니다. 수백만 개의 가능한 경로를 걸러낼 방법이 없다면, 그 지도는 뇌가 어떻게 작동하는지를 알려주는 가이드가 아니라 정적인 그림에 머물고 말 것입니다.
이 문제를 해결하기 위해 연구원 라이언 맥그래스(Ryan McGrath)와 다이스케 하토리(Daisuke Hattori)는 '경로 제거(path knockout)'라고 불리는 새로운 계산 도구를 개발했습니다. 이 방법은 모든 경로를 일일이 수동으로 추적하는 대신, 특정 중간 세포를 제거했을 때 두 뉴런 집단 사이의 연결이 얼마나 약해지는지를 테스트함으로써 가장 중요한 경로를 식별하는 체계적인 필터 역할을 합니다. 연구진은 이미 배선 구조가 매우 상세하게 알려진 시스템인 초파리의 뇌에 이 도구를 적용했습니다. 그들은 먼저 특정 냄새를 감지하는 뉴런 집단과 행동을 유발하는 뉴런 집단과 같이 시작점을 정의했습니다. 그런 다음, 이 도구는 정보가 이동할 수 있는 모든 가능한 경로를 고려하고, 각 경로가 사용하는 시냅스의 수와 그 연결의 강도를 바탕으로 가중치를 부여하여 두 지점 사이의 연결 강도를 계산했습니다.
핵심적인 혁신은 이 도구가 뇌의 배선을 다루는 방식에 있습니다. 기존의 방법들은 종종 최단 경로를 찾거나 가장 많은 트래픽이 발생하는 경로를 찾으려 했지만, 이러한 접근법은 신호가 전달되도록 하기 위해 뇌가 많은 병렬 경로를 사용한다는 현실을 놓쳤습니다. 경로 제거는 하나의 경로가 실패하더라도 다른 경로가 대신할 수 있다는 점을 인식하여, 적어도 하나의 성공적인 경로가 존재할 확률을 계산합니다. 가장 중요한 세포를 찾기 위해 연구진은 뉴런을 하나씩 가상으로 제거하며 전체 연결 강도가 얼마나 떨어지는지를 관찰했습니다. 특정 뉴런을 제거했을 때 연결이 붕괴되면 그 뉴런은 필수적인 것으로 분류되었습니다. 반면 연결이 여전히 강하게 유지된다면 그 뉴런은 덜 중요한 것으로 간주되었습니다. 이 과정을 통해 연구팀은 수천 개의 뉴런을 단 몇 분 만에 표준 컴퓨터로 중요도 순으로 나열할 수 있었으며, 거대하고 복잡한 데이터 세트를 가장 유력한 회로 구성 요소들의 명확한 목록으로 탈바꿈시켰습니다.
연구진이 이 방법을 잘 알려진 회로에 테스트했을 때, 결과는 예상대로 정확했습니다. 초파리의 후각 시스템에서 이 도구는 냄새 감지기에서 뇌 중심부로 신호를 전달하는 것으로 알려진 특정 뉴런들을 정확히 찾아냈습니다. 또한 암컷의 공격성, 즉 파리가 서로를 쫓고 싸우는 행동에 관여하는 알려진 뉴런들도 성공적으로 찾아냈습니다. 하지만 이 도구는 이미 알려진 것을 확인하는 데 그치지 않고, 이전에 특징지어지지 않았던 회로 내의 새로운 플레이어들을 밝혀냈습니다. 예를 들어, 공격성 회로에서 이 방법은 아직 이 행동과 연결되지 않은 특정 중간 뉴런들을 강조했는데, 이는 향후 실험을 위한 새로운 표적을 제시해 줍니다. 이미 알려진 부분과 숨겨진 부분을 모두 찾아낼 수 있는 이러한 능력은 이 도구가 사전 예측 없이도 과학자들이 가장 유망한 실마리를 찾도록 안내할 수 있음을 보여줍니다.
가장 놀라운 발견 중 하나는 수컷과 암컷 초파리가 공격성을 처리하는 방식을 비교한 데서 나왔습니다. 수컷과 암컷 초파리의 뇌는 여러 면에서 다르지만, 연구진은 공격성을 유발하는 명령 뉴런들이 실제로 동일한 시각 경로에 연결되어 있다는 것을 발견했습니다. 암컷의 경우, 특정 명령 뉴런 집단이 다른 파리를 쫓는 데 도움을 주는 시각 회로와 연결됩니다. 수컷의 경우에는 수컷에게만 고유한 다른 명령 뉴러 집단이 바로 그 동일한 시각 회로에 동일한 중간 뉴런들을 사용하여 연결됩니다. 이는 두 성별의 뇌가 상위 수준에서는 다르게 배선되어 있을지라도, 동일한 시각적 추격 행동을 실행하기 위해 공유된 동일한 경로로 수렴한다는 것을 의미합니다. 이 발견은 비록 신호가 들어오는 원천은 다르더라도, 특정 행동을 수행하기 위해 진화가 공통적이고 신뢰할 수 있는 회로를 구축했음을 시사합니다.
연구진은 또한 이 도구를 사용하여 더 넓은 관점에서 뇌를 탐색하며, 서로 다른 층의 뉴런들 사이의 강력한 연결을 스캔했습니다. 그들은 스트레스 관련 냄새를 감지하는 특정 후각 수용체들이 사회적 행동을 담당하는 명령 뉴런들과 놀라울 정도로 강한 구조적 연결을 가지고 있다는 것을 발견했습니다. 이는 스트레스가 파리의 상호작용 방식에 직접적인 영향을 미칠 수 있다는 가설을 시사하며, 이는 이제 실험실에서 검증될 수 있습니다. 뇌를 단일한 고정된 선이 아닌 확률적 네트워크로 취급함으로써, 경로 제거는 거대한 배선도를 행동이 어떻게 작동하는지에 대한 검증 가능한 아이디어로 전환하는 확장 가능한 방법을 제공합니다. 이 도구는 생물학적 실험의 필요성을 대체하는 것이 아니라, 어떤 실험이 성공할 가능성이 가장 높은지를 결정하는 강력한 방법을 제공함으로써, 뇌의 정적인 지도와 역동적인 행동의 흐름 사이의 간극을 메워줍니다.
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