Deterministic DNA-first discovery reveals recurrent genomic architectures
यह शोध पत्र एक नियत (deterministic), प्रोटीन-स्वतंत्र "डीएनए-प्रथम" ढांचे को प्रस्तुत करता है जो आवर्ती जीनोमिक संरचनाओं, जैसे कि ऐरे-संबद्ध रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस लोकी (loci) की सफलतापूर्वक पहचान करने के लिए कच्चे जीनोमिक अनुक्रमों की गणितीय विशेषताओं का लाभ उठाता है, जिससे पारंपरिक जीन-केंद्रित खोज विधियों को पूरक बनाया जा सके।
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आनुवंशिक कोड के विशाल पुस्तकालय के भीतर नए जैविक प्रणालियों की खोज आमतौर पर एक ज्ञात नाम के साथ शुरू होती है। वैज्ञानिक आमतौर पर उन विशिष्ट जीन या प्रोटीन परिवारों को खोजते हैं जिन्हें वे पहले से पहचानते हैं, और इन परिचित स्थलों का उपयोग अपने अन्वेषण के मार्गदर्शन के लिए करते हैं। यह दृष्टिकोण तब अच्छा काम करता है जब लक्ष्य ज्ञात हो, लेकिन यह उन प्रणालियों को खोजने में संघर्ष करता है जो किसी एकल प्रोटीन द्वारा नहीं, बल्कि इस बात से परिभाषित होती हैं कि डीएनए कैसे व्यवस्थित है। कल्पना कीजिए कि आप किसी शहर में एक विशिष्ट प्रकार के घर को केवल एक विशेष ब्रांड की डोरबेल (घंटी) को देखकर खोजने की कोशिश कर रहे हैं; आप उन घरों को मिस कर देंगे जिनका लेआउट तो अनूठा है लेकिन जिनमें कोई डोरबेल ही नहीं है। सूक्ष्मजीव जगत में, कई रक्षा प्रणालियाँ इसी तरह काम करती हैं, जो एक आसानी से पहचाने जाने वाले एकल प्रोटीन के बजाय आनुवंशिक तत्वों की व्यवस्था पर निर्भर करती हैं। इन छिपी हुई संरचनाओं को समझना महत्वपूर्ण है क्योंकि वे एक ऐसी जैविक विविधता का प्रतिनिधित्व करती हैं जिसे मानक खोज अक्सर अनदेखा कर देती है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब सीधे कच्चे डीएनए को देखकर इन छिपी हुई प्रणालियों को खोजने का एक नया तरीका विकसित किया है, जिसमें अंत तक प्रोटीन के नामों को पूरी तरह से अनदेखा कर दिया गया है। उन्होंने इस विधि को इस तरह बनाया जैसे कि आनुवंशिक कोड को गणितीय पैटर्न के परिदृश्य (लैंडस्स्केप) के रूप में देखा जाए। यह पूछने के बजाय कि "क्या यह एक ज्ञात प्रोटीन जैसा दिखता है?", उनका दृष्टिकोण यह पूछता है कि "क्या डीएनए का यह हिस्सा एक असामान्य आंतरिक संरचना रखता है?" उन्होंने दो विशिष्ट विशेषताओं पर ध्यान केंद्रित किया: न्यूक्लियोटाइड्स एक-दूसरे के सापेक्ष कैसे स्थित हैं और डीएनए के छोटे अनुक्रम नियमित अंतराल पर स्वयं को कितनी बार दोहराते हैं। इन दो गणितीय संकेतों को जोड़कर, शोधकर्ता जीनोम के उन क्षेत्रों की पहचान करने में सक्षम थे जो सांख्यिकीय रूप से असामान्य थे, भले ही उन्हें यह न पता हो कि उनके संभावित जैविक कार्य क्या हैं।
इस विचार का परीक्षण करने के लिए, टीम ने 'एरे-एसोसिएटेड रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेस' (array-associated reverse transcriptases) नामक ज्ञात जैविक प्रणालियों के एक सेट पर अपनी विधि लागू की। ये प्रणालियाँ ज्ञात हैं कि इनमें एक दोहराव वाला डीएनए पैटर्न, उसके बाद एक विशिष्ट एंजाइम और एक साथी प्रोटीन होता है। शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर को यह बताए बिना कि वह क्या खोज रहा है, इन प्रणालियों वाले जीनोम पर अपनी गणितीय खोज चलाई। परिणाम चौंकाने वाला था: इस विधि ने सफलतापूर्वक आठ में से सात ज्ञात प्रणालियों को सफलतापूर्वक खोज लिया, जिससे उन सटीक जीनोमिक निर्देशांकों (कोऑर्डिनेट्स) की पहचान हुई जहाँ दोहराव वाले पैटर्न मौजूद थे। इसके विपरीत, जब शोधकर्ताओं ने इस विधि का परीक्षण अन्य प्रकार की जैविक प्रणालियों पर किया जिनमें वही एंजाइम तो है लेकिन दोहराव वाला डीएनए पैटर्न नहीं है, तो विधि ने उन्हें सही ढंग से अनदेखा कर दिया। इसने प्रदर्शित किया कि गणितीय दृष्टिकोण ने एंजाइम की उपस्थिति को नहीं, बल्कि प्रणाली के विशिष्ट वास्तुशिल्प लेआउट (architectural layout) का पता लगाया।
शोधकर्ताओं ने इस खोज इंजन को अज्ञात की ओर मोड़ दिया। उन्होंने विविध वातावरणों और जीवों से प्राप्त 54 बिलियन से अधिक अक्षरों के कच्चे आनुवंशिक डेटा का स्कैन किया। उन्होंने किसी ज्ञात प्रोटीन की सूची के साथ शुरुआत नहीं की। इसके बजाय, उन्होंने गणितीय पैटर्न को रुचि के क्षेत्रों की ओर मार्गदर्शन करने दिया। इस विशाल डेटासेट से, उन्होंने पांच संभावित प्रणालियों की पहचान की जो उन्हीं ज्ञात उदाहरणों में पाए जाने वाले समान दोहराव वाले ढांचे को साझा करती थीं। इन उम्मीदवारों में एक विशिष्ट दोहराव वाला डीएनए अनुक्रम, एक रिवर्स ट्रांसक्रिप्टेस एंजाइम और एक साथी प्रोटीन शामिल थे, जो उसी क्रम में व्यवस्थित थे। यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये केवल यादृच्छिक मिलान नहीं हैं, टीम ने उम्मीदवारों की कठोर संरचनात्मक जांच की। उन्होंने इन नए उम्मीदवारों के प्रोटीनों के अनुमानित 3D आकार की तुलना ज्ञात एंजाइम आकारों के एक पुस्तकालय से की। सख्त नियमों के तहत, चयनित बत्तीस में से चौबीस उम्मीदवारों ने एक संरचनात्मक मिलान दिखाया जो यह सुझाव देता है कि वे ज्ञात एंजाइमों से संबंधित हैं।
हालाँकि, टीम आकार खोजने और कार्य (फंक्शन) को सिद्ध करने के बीच अंतर करने में सावधान रही। जब उन्होंने केवल सबसे नवीन उम्मीदवारों—जो पहले देखे गए किसी भी चीज़ से अलग दिखते थे—को रखने के लिए एक फिल्टर लागू किया, तो संरचनात्मक मिलानों की संख्या काफी कम हो गई, जिससे यह संकेत मिला कि सबसे अद्वितीय दिखने वाले प्रोटीन वे नहीं थे जो ज्ञात सांचे में फिट बैठते थे। इसके अलावा, जब उन्होंने विशेष रूप से उन उम्मीदवारों को देखा जो शुद्ध रूप से अपने जीनोमिक आर्किटेक्चर द्वारा परिभाषित थे, तो उनमें से कोई भी ज्ञात एंजाइम आकारों से मेल नहीं खाया। यह इंगित करता है कि जबकि गणितीय विधि दोहराव वाले डीएनए पैटर्न को खोजने में उत्कृष्ट है, यह गारंटी नहीं देती है कि पाया गया प्रत्येक पैटर्न एक ज्ञात प्रकार के एंजाइम को धारण करेगा। सभी फिल्टरों से गुजरने वाले पांच शीर्ष उम्मीदवार अभी भी कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणियां हैं। प्रयोगशाला में यह पुष्टि करने के लिए कि वे वास्तव में आरएनए को वापस डीएनए में बदलने का जैविक कार्य करते हैं या नहीं, अभी तक उनका परीक्षण नहीं किया गया है।
अध्ययन ने एक सामान्य गलत धारणा को भी संबोधित किया: कि एक दोहराव वाले डीएनए पैटर्न और पास में एक एंजाइम को खोजना एक नई प्रणाली कहलाने के लिए पर्याप्त है। शोधकर्ताओं ने इसकी जांच करने के लिए ज्ञात प्रणालियों के एक समूह, UG27, को देखा, जो एक एंजाइम को दोहराव वाले आरएनए संरचनाओं के साथ जोड़ते हैं। उनकी गणितीय विधि ने इन प्रणालियों में दोहराव वाले पैटर्न को तो खोजा, लेकिन उन्हें उस प्रकार के आर्किटेक्चर के रूप में चिह्नित नहीं किया जिसे वे खोज रहे थे। यह सुझाव देता है कि विधि एक बहुत ही विशिष्ट प्रकार के डीएनए संगठन के प्रति संवेदनशील है, न कि केवल एक एंजाइम और एक दोहराव के किसी भी संयोजन के प्रति। यह इस बात पर प्रकाश डालता है कि डीएनए का भौतिक विन्यास, घटकों के स्वयं के होने जितना ही महत्वपूर्ण है।
अंततः, यह कार्य यह प्रदर्शित करता है कि कच्चे डीएनए का गणितीय विश्लेषण पारंपरिक प्रोटीन-आधारित खोजों के एक शक्तिशाली पूरक के रूप में कार्य कर सकता है। यह वैज्ञानिकों को उन जीनोमिक क्षेत्रों को अध्ययन के लिए नामित करने की अनुमति देता है इससे पहले कि उन्हें पता चले कि वहां कौन से प्रोटीन हो सकते हैं। इस अध्ययन में पहचाने गए पांच संभावित सिस्टम अब प्रयोगात्मक सत्यापन की प्रतीक्षा कर रहे हैं। यदि भविष्य के लैब कार्य इस बात की पुष्टि करते हैं कि ये उम्मीदवार वास्तव में अपने विशिष्ट दोहराव वाले पैटर्न का उपयोग करके आरएनए को डीएनए में परिवर्तित कर सकते हैं, तो यह सिद्ध हो जाएगा कि गणितीय "डीएनए-प्रथम" दृष्टिकोण सफलतापूर्वक उन नई जैविक तंत्रों को उजागर कर सकता है जो मानक जीन-खोज तकनीकों के लिए अदृश्य थे। तब तक, ये उम्मीदवार आशाजनक संकेतों के एक सेट बने हुए हैं, जो जीनोमिक संगठन की एक छिपी हुई परत की ओर इशारा करते हैं जिसे खोजने की आवश्यकता है।
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