Mapping AMPA and NMDA receptors at mouse brain hippocampal synapses by cryo-ET
यह अध्ययन वयस्क चूहे के मस्तिष्क ऊतक में हिप्पोकैम्पल सिनैप्स पर AMPA और NMDA रिसेप्टर्स के आणविक संगठन और स्थानिक वितरण को मैप करने के लिए रिसेप्टर-विशिष्ट लेबलिंग के साथ क्रायो-इलेक्ट्रॉन टोमोग्राफी का उपयोग करता है, जो उनकी क्लस्टर्ड व्यवस्था और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज साइटों से उनकी निकटता को प्रकट करता है।
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मस्तिष्क न्यूरॉन्स के एक विशाल नेटवर्क के माध्यम से संचार करता है, जो ऐसे कोशिकाएं हैं जो सिनैप्स (synapses) नामक सूक्ष्म अंतराल के माध्यम से एक-दूसरे को संदेश भेजती हैं। इन जंक्शनों पर, न्यूरोट्रांसमीटर के रूप में जाने जाने वाले रासायनिक संकेत एक कोशिका से छोड़े जाते हैं और अगली कोशिका पर मौजूद रिसेप्टर्स द्वारा पकड़े जाते हैं। दो विशिष्ट प्रकार के रिसेप्टर्स, AMPA और NMDA, मस्तिष्क के सीखने और याद रखने वाले केंद्रों में इन संकेतों के प्राथमिक द्वारपाल (gatekeepers) के रूप में कार्य करते हैं। जब ग्लूटामेट (glutamate) नामक न्यूरोट्रांसमीटर इनसे जुड़ता है, तो ये रिसेप्टर्स चैनल खोल देते हैं जिससे आयन कोशिका के भीतर प्रवाहित होते हैं, जो विद्युत परिवर्तनों को ट्रिगर करते हैं और न्यूरॉन्स के बीच के संबंध को मजबूत करते हैं। यह प्रक्रिया इस बात का भौतिक आधार है कि हम कैसे सीखते और याद रखते हैं। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि इन रिसेप्टर्स की संख्या और स्थान यह निर्धारित करते हैं कि एक सिनैप्स कितना मजबूत है, लेकिन जीवित मस्तिष्क के सघन, त्रि-आयामी स्थान में वे वास्तव में कहाँ स्थित हैं, इसे देखना एक कठिन चुनौती बना हुआ था।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब हिप्पोकैम्पस (hippocampus)—जो स्मृति के लिए एक महत्वपूर्ण क्षेत्र है—के भीतर इन रिसेप्टर्स की सटीक स्थिति का मानचित्र तैयार किया है, जिसके लिए एक ऐसी तकनीक का उपयोग किया गया है जो उन्हें उनके प्राकृतिक वातावरण में व्यक्तिगत अणुओं को देखने की अनुमति देती है। उन्नत इमेजिंग को विशिष्ट आणविक टैग के साथ जोड़कर, उन्होंने एक उच्च-रिज़ॉल्यूशन वाली तस्वीर बनाई कि AMPA और NMDA रिसेप्टर्स सिनैप्स में कैसे व्यवस्थित हैं। उनका कार्य प्रकट करता है कि ये रिसेप्टर्स बेतरतीब ढंग से बिखरे हुए या कठोर, क्रिस्टल जैसी संरचनाओं में लॉक नहीं हैं। इसके बजाय, वे घने, तरल-जैसे क्लस्टर (clusters) बनाते हैं जो चलते और बदलते रहते हैं, जिसमें दोनों प्रकार के रिसेप्टर्स अलग-अलग क्षेत्रों में रहने के बजाय एक-दूसरे के साथ गहराई से मिले हुए हैं। यह नया दृष्टिकोण प्रदान करता है कि मस्तिष्क की वायरिंग कैसे व्यवस्थित होती है, जो यह समझने के लिए एक स्पष्ट आधार देता है कि सीखना कैसे होता है और बीमारी में यह कैसे गलत हो सकता है।
इस स्तर का विवरण प्राप्त करने के लिए, वैज्ञानिकों ने वयस्क चूहों के मस्तिष्क ऊतकों के पतले स्लाइसों पर काम किया, और उनकी संरचना को बरकरार रखने के लिए उन्हें जमी हुई अवस्था (frozen state) में संरक्षित किया। उन्होंने 'क्रायो-इलेक्ट्रॉन टोमोग्राफी' (cryo-electron tomography) नामक विधि का उपयोग किया, जो एक नमूने की कई कोणों से कई छवियां लेकर एक त्रि-आयामी मॉडल बनाती है। विशिष्ट रिसेप्टर्स को दृश्यमान बनाने के लिए, उन्होंने एंटीबॉडी अंशों (antibody fragments) से नैनो-गोल्ड कणों को जोड़ा जो केवल AMPA या NMDA रिसेप्टर्स से बंधते हैं। ये गोल्ड टैग चमकीले बीकन (beacons) के रूप में कार्य करते हैं, जिससे शोधकर्ता सिनैप्टिक क्लेफ्ट (synaptic cleft)—न्यूरॉन्स के बीच के संकीर्ण स्थान—में प्रत्येक रिसेप्टर के सटीक स्थान का पता लगा सकते हैं। टीम ने इन लगभग तीन सौ 3D मॉडलों का विश्लेषण किया, जिसमें सिनैप्स को उनकी प्राकृतिक, कार्यात्मक स्थिति के करीब की अवस्था में कैद किया गया।
शोधकर्ताओं ने पाया कि AMPA रिसेप्टर्स, जो संकेत के प्रति प्रारंभिक, तीव्र प्रतिक्रिया के लिए जिम्मेदार हैं, घने समूहों में पैक किए गए हैं। ये समूह एक समान ग्रिड नहीं हैं, बल्कि अनियमित क्लस्टर हैं जिनमें कुछ से लेकर सौ से अधिक रिसेप्टर्स तक हो सकते हैं। इन क्लस्टरों के भीतर, रिसेप्टर्स इतने घने रूप से पैक हैं कि वे एक-दूसरे की गति को प्रतिबंधित करते हैं, जिससे एक भीड़भाड़ वाला वातावरण बनता है जो संभवतः उनके कार्य करने के तरीके को प्रभावित करता है। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि जबकि अधिकांश रिसेप्टर्स इन क्लस्टरों के भीतर पाए जाते हैं, कुछ संख्या में वे क्लस्टरों के बाहर भी मौजूद होते हैं, या तो सिनैप्स के किनारों के पास या डेंड्राइटिक स्पाइन (dendritic spine)—न्यूरॉन की शाखा जैसी संरचना—पर दूर स्थित होते हैं। इनमें से कुछ बाहरी रिसेप्टर्स कोशिका के अंदर भी देखे गए, जो यह सुझाव देते हैं कि वे पुनर्चक्रण (recycling) या हटाए जाने की प्रक्रिया में हैं।
सबसे आश्चर्यजनक खोज शायद AMPA और NMDA रिसेप्टर्स के बीच के संबंध के बारे में है। कम-रिज़ॉल्यूशन वाली छवियों पर आधारित पिछले मॉडलों ने सुझाव दिया था कि ये दो प्रकार के रिसेप्टर्स सिनैप्स के भीतर अलग-अलग क्षेत्रों पर कब्जा करते हैं, जिसमें NMDA रिसेप्टर्स केंद्र में और AMPA रिसेप्टर्स परिधि (periphery) पर स्थित होते हैं। नया डेटा इस अलगाव का खंडन करता है। शोधकर्ताओं ने देखा कि AMPA और NMDA रिसेप्टर्स एक ही क्लस्टर के भीतर पूरी तरह से मिश्रित हैं। वे इतने बारीकी से गुंथे हुए हैं कि वे अलग-अलग द्वीपों के बजाय एक ही स्थान साझा करते हैं। यह मेलजोल सुझाव देता है कि दोनों प्रकार के रिसेप्टर्स निरंतर निकटता में हैं, जो उन जटिल रासायनिक अंतःक्रियाओं को सुगम बना सकता है जिनकी आवश्यकता मस्तिष्क के कनेक्शन को मजबूत करने और स्मृतियों को संग्रहीत करने के लिए होती है।
अध्ययन ने यह भी देखा कि ये रिसेप्टर्स न्यूरोट्राट्रांसमीटर रिलीज होने वाले स्थानों के सापेक्ष कहाँ स्थित हैं। जब एक न्यूरॉन फायर करता है, तो वेसिकल्स (vesicles)—रसायनों से भरे छोटे बुलबुले—सामग्री को मुक्त करने के लिए झिल्ली (membrane) के साथ जुड़ जाते हैं। शोधकर्ताओं ने इन फ्यूजन घटनाओं की पहचान की और पास के रिसेप्टर्स से उनकी दूरी मापी। उन्होंने पाया कि रिसेप्टर्स आम तौर पर इन रिलीज साइटों के सौ नैनोमीटर के भीतर स्थित होते हैं, जो एक ऐसी दूरी है जो यह सुनिश्चित करने के लिए पर्याप्त करीब है कि वे मुक्त किए गए रसायनों द्वारा सक्रिय हो सकें। हालांकि, इनका संरेखण (alignment) पूर्ण नहीं है; रिसेप्टर्स रिलीज साइटों के पास तो हैं लेकिन हमेशा उनके ठीक नीचे नहीं होते हैं। इसके अलावा, डेटा बताता है कि NMDA रिसेप्टर्स संभवतः AMPA रिसेप्टर्स की तुलना में रिलीज पॉइंट्स के साथ थोड़े अधिक निकटता से संरेखित हैं, जो दोनों प्रकार के रिसेप्टर्स द्वारा सिग्नल पकड़ने के तरीके में एक सूक्ष्म अंतर का संकेत देता है।
इस पैमाने पर सिनैप्स को विज़ुअलाइज़ करके, शोधकर्ता केवल रिसेप्टर्स की गिनती से आगे बढ़कर उनके भौतिक संगठन को समझने में सफल रहे हैं। उन्होंने रिसेप्टर्स के बीच किसी कठोर, दोहराव वाले पैटर्न का कोई प्रमाण नहीं पाया, जिससे इस विचार को खारिज किया गया कि वे क्रिस्टल जैसी संरचना बनाते हैं। इसके बजाय, व्यवस्था "तरल-जैसी" (liquid-like) प्रतीत होती है, जहाँ रिसेप्टर्स घने रूप से पैक होते हैं लेकिन क्लस्टर के भीतर हिलने-डुलने और बदलने के लिए स्वतंत्र होते हैं, जिन्हें अन्य प्रोटीनों के एक मचान (scaffold) द्वारा थाम कर रखा जाता है। यह तरल संगठन सिनैप्स को गतिशील बनाता है, जिससे यह सीखने के साथ अपनी शक्ति और संरचना को बदलने में सक्षम होता है। यह कार्य स्मृति के पीछे की आणविक मशीनरी का एक ठोस, त्रि-आयामी मानचित्र प्रदान करता है, जो यह दर्शाता है कि मस्तिष्क की सीखने की क्षमता अणुओं के एक जटिल, भीड़भाड़ वाले और अत्यधिक संगठित नृत्य पर निर्भर करती है जो पहले की कल्पना की तुलना में कहीं अधिक एकीकृत है।
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