Mapping AMPA and NMDA receptors at mouse brain hippocampal synapses by cryo-ET
本研究利用冷冻电子断层扫描结合受体特异性标记技术，绘制了成年小鼠脑组织海马突触处 AMPA 和 NMDA 受体的分子结构与空间分布图谱，揭示了它们的集群排列方式及其与神经递质释放位点的接近程度。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
大脑通过由神经元组成的庞大网络进行通信，这些神经元通过被称为突触的微小间隙相互传递信息。在这些连接处，被称为神经递质的化学信号从一个细胞释放，并被下一个细胞上的受体检测到。两种特定的受体——AMPA和NMDA——是脑内学习与记忆中心信号的主要守门员。当一种被称为谷氨酸盐的神经递质与它们结合时，这些受体会打开通道，允许离子流入细胞，从而引发电变化，增强神经元之间的连接。这一过程是人类学习和记忆的物理基础。几十年来，科学家们一直知道这些受体的数量和位置决定了突触的强度，但在活体大脑拥挤的三维空间中观察它们究竟位于何处，一直是一个艰巨的挑战。
现在，一组研究人员利用一种能够观察自然环境下单个分子的技术，绘制了海马体（大脑中负责记忆的关键区域）内这些受体的精确位置图。通过结合先进成像技术与专门的分子标签，他们创建了一幅高分辨率图像，展示了AMPA和NMDA受体在突触是如何排列的。他们的研究表明，这些受体并非随机散布或锁定在僵硬的类晶体模式中，而是形成致密的、具有流动性的簇，这些簇会移动和偏移，且两种类型的受体紧密交织在一起，而非处于独立的区域。这种全新的视角提供了一种在分子水平上对大脑布线组织方式的理解，为理解学习如何发生以及在疾病中如何出错提供了更清晰的基础。
为了达到这种细节水平，科学家们使用了来自成年小鼠的薄脑组织切片，并将其保存在冷冻状态以保持其结构完整。他们使用了一种称为冷冻电子断层扫描的方法，该方法通过从不同角度拍摄样本的许多图像来构建三维模型。为了使特定的受体可见，他们将微小的金纳米颗粒附着在仅与AMPA或NMDA受体结合的抗体片段上。这些金标签充当了明亮的信标，使研究人员能够在突触间隙（神经元之间狭窄的空间）中精准定位每个受体的位置。该团队分析了近三百个此类三维模型，捕捉到的突触状态非常接近其自然的、功能性的状态。
研究人员发现，负责对信号做出初始快速反应的AMPA受体被密集地聚集在一起。这些群体并非均匀的网格，而是包含从几个到一百多个受体不等的非规则簇。在这些簇内，受体排列得如此紧密，以至于限制了彼此的移动，创造了一个可能影响其功能的拥挤环境。研究还显示，虽然大多数受体都存在于这些簇内，但也有少部分存在于簇外，要么位于突触边缘，要么位于更远的树突棘（神经元的树突状分支结构）上。一些外部受体甚至被观察到位于细胞内部，这表明它们正处于被回收或移除的过程中。
最令人惊讶的发现涉及AMPA和NMDA受体之间的关系。以往基于低分辨率图像的模型认为，这两种类型的受体占据了突触内不同的领地，即NMDA受体位于中心，而AMPA受体位于外围。新数据反驳了这种分离观点。研究人员观察到，AMPA和NMDA受体在同一个簇内彻底混合在一起。它们交织得如此紧密，以至于共享相同的空间，而不是形成独立的岛屿。这种交织意味着两种类型的受体处于持续的邻近状态，这可能有助于促进大脑加强连接和存储记忆所需的复杂化学相互作用。
研究还观察了这些受体相对于神经递质释放点的分布位置。当神经元放电时，囊泡（充满化学物质的小泡）会与膜融合以释放其内容物。研究人员在图像中识别出了这些融合事件，并测量了它们与附近受体的距离。他们发现，受体通常位于这些释放位点一百纳米以内，这个距离足以确保它们能被释放的化学物质激活。然而，这种对齐并非完美的；受体靠近释放位点，但并不总是位于其正下方。此外，数据表明，NMDA受体可能比AMPI受体更紧密地对准这些释放点，这暗示了两种受体捕捉信号的方式存在细微差别。
通过在这种尺度上可视化突触，研究人员不再仅仅停留在对受体数量的计数，而是转向理解它们的物理组织形式。他们没有发现受体之间存在僵硬、重复模式的证据，从而排除了它们形成类晶体结构的设想。相反，这种排列看起来是“类液体”的，即受体虽然密集排列，但在簇内可以自由移动和偏移，并由其他蛋白质构成的支架固定。这种流动的组织使突触具有动态性，能够随着大脑的学习改变其强度和组成。这项工作为记忆背后的分子机制绘制了一幅具体的、三维的地图，表明大脑的学习能力依赖于一种复杂、拥挤且高度组织的分子舞蹈，这种舞蹈比此前想象的要整合得多。
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