GALC variants affect Glucocerebrosidase to Galactosylceramidase activity ratio
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि GALC लोकस (locus) पर आनुवंशिक वेरिएंट, ग्लूकोसेरोब्रोसिडेज़ और गैलेक्टोसिलसेरामाइड के बीच गतिविधि अनुपात को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित करते हैं, जो यह सुझाव देता है कि लाइसोसोमल ग्लाइकोस्फिंगोलिपिड जीन से जुड़ा पार्किंसंस रोग का जोखिम एकल-एंजाइम प्रभावों के बजाय मार्ग के एंजाइमों के बीच परिवर्तित समन्वय से उत्पन्न हो सकता है।
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पार्किंसंस रोग एक जटिल स्थिति है जहाँ मस्तिष्क के गति-नियंत्रण केंद्र धीरे-धीरे कार्य करने की अपनी क्षमता खो देते हैं। हालांकि इसका सटीक कारण अक्सर रहस्य बना रहता है, लेकिन वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि आनुवंशिकी (जेनेटिक्स) इसमें प्रमुख भूमिका निभाती है। हाल के वर्षों में, शोधकर्ताओं ने सैकड़ों ऐसे आनुवंशिक विविधताओं की पहचान की है जो किसी व्यक्ति में इस बीमारी विकसित होने के जोखिम को बढ़ा देती हैं। इनमें से कई विविधताएं हमारे कोशिकाओं के भीतर एक विशिष्ट जैविक प्रणाली की ओर संकेत करती हैं जिसे लाइसोसोम (lysosome) कहा जाता है। आप लाइसोसोम को एक रीसाइक्लिंग सेंटर के रूप में समझ सकते हैं, जो एक विशेष कम्पार्टमेंट है जो पुरानी या क्षतिग्रस्त सामग्रियों को तोड़ता है ताकि कोशिका उनका पुन: उपयोग कर सके। इस रीसाइक्लिंग प्रणाली के भीतर, विशिष्ट एंजाइम होते हैं—जो सूक्ष्म आणविक मशीनें हैं—जो कैंची की तरह कार्य करते हैं, और ग्लाइकोस्फिंगोलिपिड्स नामक जटिल वसा को काटते हैं। यदि ये कैंची कुंद हो जाती हैं या टूट जाती हैं, तो वसा जमा होने लगती है, जो संभावित रूप से कोशिका को विषाक्त कर सकती है और रोग में योगदान दे सकती है। इस प्रक्रिया में दो सबसे महत्वपूर्ण एंजाइम ग्लूकोसेरेब्रोसिडेज़ (glucocerebrosidase) और गैलेक्टोसिलसेरेमिडेज़ (galactosylceramidase) हैं। वे एक ही मार्ग (पाथवे) में काम करते हैं, और थोड़े अलग लेकिन संबंधित वसा को संभालते हैं, और उन्हें बनाने वाले जीन में विविधता पार्किंसंस के सबसे मजबूत ज्ञात जोखिम कारकों में से एक है।
लंबे समय तक, वैज्ञानिक ध्यान इस बात पर था कि ये एंजाइम व्यक्तिगत रूप से कैसे कार्य करते हैं। प्रचलित विचार यह था कि यदि एक एंजाइम विफल हो जाता है, तो कोशिका को एक विशिष्ट प्रकार के अपशिष्ट संचय का सामना करना पड़ेगा। हालांकि, एक नया अध्ययन सुझाव देता है कि कहानी शायद इस बारे में है कि ये एंजाइम मिलकर कैसे काम करते हैं। मैकगिल यूनिवर्सिटी, कोलंबिया यूनिवर्सिटी और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं ने यह जांचने के लिए अध्ययन किया कि क्या इन दो एंजाइमों के बीच का संबंध व्यक्ति की आनुवंशिक संरचना के आधार पर बदलता है। उन्होंने 1,290 व्यक्तियों का डेटा एकत्र किया, जिसमें पार्किंसंस के रोगी और स्वस्थ लोग दोनों शामिल थे। प्रत्येक व्यक्ति के लिए, उनके पास दो महत्वपूर्ण जानकारियां उपलब्ध थीं: उनका जेनेटिक कोड और उनके ग्लूकोसेरेब्रोसिडेज़ और गैलेक्टोसिलसेरेमिडेज़ एंजाइमों की सक्रियता का माप। ये माप सूखे रक्त धब्बों (dried blood spots) से लिए गए थे, जो एक मानक विधि है जो वैज्ञानिकों को यह देखने की अनुमति देती है कि शरीर में ये आणविक मशीनें कैसा प्रदर्शन कर रही हैं।
टीम ने पूरे जीनोम में पैटर्न खोजने के लिए एक शक्तिशाली सांख्यिकीय दृष्टिकोण का उपयोग किया। केवल यह पूछने के बजाय कि क्या कोई जीन किसी एंजाइम को कमजोर बनाता है, उन्होंने यह पूछा कि क्या कोई जीन दोनों एंजाइमों के बीच के संतुलन को बदल देता है। उन्होंने एक अनुपात (रेशियो) की गणना की, जो अनिवार्य रूप से एक एंजाइम की गतिविधि की तुलना दूसरे से करता है, और फिर सभी 1,290 प्रतिभागियों के डीएनए को स्कैन किया ताकि यह देखा जा सके कि क्या विशिष्ट आनुवंशिक विविधताएं इस अनुपात में बदलाव से जुड़ी हैं। परिणाम चौंकाने वाले थे। उन्होंने GALC जीन में विविधताओं और दोनों एंजाइमों के बीच के संतुलन के बीच एक बहुत मजबूत संबंध पाया। यह जीन क्रोमोसोम 14 पर स्थित है और पार्किंसंस के लिए एक जोखिम कारक के रूप में जाना जाता है। अध्ययन ने दिखाया कि इस जीन के कुछ संस्करणों को रखने वाले लोगों में, उन लोगों की तुलना में जिनके पास यह नहीं था, उनके दो एंजाइमों के बीच एक अलग संबंध था। विशेष रूप से, पार्किंसंस से जुड़े जीन वाले लोगों में, दोनों एंजाइमों की गतिविधियां एक साथ अधिक निकटता से चलती थीं। दूसरे शब्दों में, जब एक एंजाइम अधिक सक्रिय होता था, तो दूसरा भी अधिक सक्रिय होता था, जिससे उनके बीच एक गहरा जुड़ाव बनता था। बिना इस आनुवंशिक जोखिम वाले लोगों में, दोनों एंजाइम एक-दूसरे से स्वतंत्र रूप से कार्य करते थे।
यह खोज इस सरल दृष्टिकोण को चुनौती देती है कि ये एंजाइम अलग-थलग रहकर कार्य करते हैं। शोधकर्ताओं ने देखा कि आनुवंशिक विविधता ने न केवल एक एंजाइम की मात्रा को बदला, बल्कि इसने दोनों एंजाइमों के समन्वय (कोऑर्डिनेशन) को भी बदल दिया। अध्ययन ने एक अन्य जीन, GBA1 को भी देखा, जो पार्किंसंस का सबसे प्रसिद्ध आनुवंशिक जोखिम कारक है। उन्होंने वहां भी एक समान, हालांकि सांख्यिकीय रूप से कम निश्चित, पैटर्न देखा, जो यह सुझाव देता है कि समन्वय में बदलाव की यह घटना इस मार्ग में आनुवंशिक जोखिम के काम करने का एक व्यापक लक्षण हो सकती है। लेखक प्रस्ताव करते हैं कि एक स्वस्थ प्रणाली में, ये एंजाइम सामान्य रूप से एक-दूसरे के प्रति क्षतिपूरक (कंपनसेटरी) तरीके से समायोजित हो सकते हैं, जैसे कि एक थर्मोस्टेट कमरे के तापमान को संतुलित करता है। यदि एक बढ़ता है, तो सिस्टम को स्थिर रखने के लिए दूसरा घट सकता है। आनुवंशिक जोखिम वाले वेरिएंट इस नाजुक संतुलन को बाधित कर सकते हैं, जिससे दोनों एंजाइम एक साथ बढ़ या घट सकते हैं, जो रीसाइक्लिंग प्रक्रिया में असंतुलन पैदा कर सकता है जो कोशिका को नुकसान पहुँचाता है।
अध्ययन कठोर था, जिसमें दो बड़े, स्वतंत्र समूहों के डेटा को जोड़ा गया और दोनों में परिणामों की पुष्टि की गई। आनुवंशिक भिन्नता और एंजाइम अनुपात के बीच का संबंध इतना मजबूत था कि यह पुरुषों और महिलाओं दोनों में दिखाई दिया, हालांकि शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि कुछ अन्य जेनेटिक सिग्नल एक लिंग के लिए विशिष्ट थे। जबकि अध्ययन इस जेनेटिक लिंक की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है, शोधकर्ता सावधानी बरतते हुए कहते हैं कि उन्होंने एक सहसंबंध (कोरिलेशन) देखा है, न कि सीधा कारण-और-प्रभाव तंत्र। उन्होंने एंजाइमों को एक ही समय बिंदु पर मापा है, इसलिए वे अभी यह नहीं कह सकते कि यह संबंध बीमारी बढ़ने के साथ कैसे बदलता है या मस्तिष्क के भीतर वास्तव में क्या होता है। उनके द्वारा उपयोग किए गए रक्त के नमूने मस्तिष्क में जो होता है उसके एक प्रतिनिधि (प्रॉक्सी) के रूप में हैं, और हालांकि अनुपात का माप कुछ चरों को रद्द करने में मदद करता है, यह केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की एक पूर्ण खिड़की नहीं है।
इन सीमाओं के बावजूद, यह कार्य पार्किंसंस रोग के बारे में सोचने का एक नया तरीका प्रदान करता है। यह सुझाव देता है कि बीमारी विकसित होने का जोखिम केवल एक टूटे हुए हिस्से से नहीं आता है, बल्कि इस बात से आता है कि कोशिकीय रीसाइक्लिंग टीम मिलकर कैसे काम करती है। निष्कर्ष बताते हैं कि भविष्य के उपचारों को केवल एक एंजाइम को लक्षित करने के बजाय पूरे मार्ग (पाथवे) पर विचार करने की आवश्यकता हो सकती है। यदि कोई दवा एक एंजाइम की गतिविधि को बढ़ाने के लिए बनाई जाती है, तो यह अनजाने में पूरे सिस्टम के संतुलन को अप्रत्याशित तरीके से बदल सकती है। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि इन समन्वित संबंधों को समझना एक महत्वपूर्ण अगला कदम है। वे इन विचारों का प्रयोगशाला मॉडल में परीक्षण करने की योजना बना रहे हैं ताकि वे देख सकें कि क्या वे प्रभाव को फिर से उत्पन्न कर सकते हैं और यह निर्धारित कर सकते हैं कि आनुवंशिक भिन्नता समन्वय को ठीक कैसे बाधित करती है। फिलहाल, यह अध्ययन एक महत्वपूर्ण प्रगति के रूप में खड़ा है, जो प्रकट करता है कि पार्किंसंस की जड़ें एकल पृथक विफलता के बजाय कोशिकीय मशीनरी के जटिल, परस्पर जुड़े नृत्य में निहित हो सकती हैं।
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