GALC variants affect Glucocerebrosidase to Galactosylceramidase activity ratio

Die Parkinson-Krankheit ist eine komplexe Erkrankung, bei der die Bewegungssteuerungzentren des Gehirns langsam ihre Fähigkeit verlieren, zu funktionieren. Während die genaue Ursache oft ein Rätsel bleibt, wissen Wissenschaftler schon lange, dass die Genetik eine große Rolle spielt. In den letzten Jahren haben Forscher hunderte von genetischen Variationen identifiziert, die das Risiko einer Person, die Krankheit zu entwickeln, erhöhen. Viele dieser Variationen weisen auf ein spezifisches biologisches System in unseren Zellen hin, das Lysosom genannt wird. Man kann sich das Lysosom als ein Recyclingzentrum vorstellen, einen spezialisierten Kompartiment, der altes oder beschädigtes Material abbaut, damit die Zelle es wiederverwenden kann. Innerhalb dieses Recyclingsystems gibt es spezifische Enzyme – winzige molekulare Maschinen –, die wie Scheren fungieren und komplexe Fette namens Glykosphingolipide zerschneiden. Wenn diese Scheren stumpf werden oder brechen, sammeln sich die Fette an, was die Zelle potenziell vergiften und zur Krankheit beitragen kann. Zwei der wichtigsten Enzyme in diesem Prozess sind Glucocerebrosidase und Galactosylceramidase. Sie arbeiten im selben Pfad und handhaben leicht unterschiedliche, aber verwandte Fette; Variationen in den Genen, die sie aufbauen, gehören zu den stärksten bekannten Risikofaktoren für Parkinson.

Lange Zeit lag der wissenschaftliche Fokus darauf, wie diese Enzyme einzeln funktionieren. Die vorherrschende Vorstellung war, dass die Zelle unter einem Leiden an einem spezifischen Typ von Abfallansammlung leiden würde, wenn ein Enzym versagt. Eine neue Studie deutet jedoch darauf an, dass in der Geschichte eher es darum geht, wie diese Enzyme zusammenarbeiten. Forscher der McGill University, der Columbia University und anderer Institutionen unternahmen den Versuch zu untersuchen, ob sich die Beziehung zwischen diesen beiden Enzymen je nach der genetischen Veranlagung einer Person verändert. Sie sammelten Daten von 1.290 Personen, darunter Menschen mit Parkinson und gesunde Kontrollpersonen. Für jede Person hatten sie Zugriff auf zwei entscheidende Informationen: ihren genetischen Code und eine Messung der Aktivität ihrer Glucocerebrosidase- und Galactosylceramidase-Enzyme. Diese Messungen wurden aus getrockneten Blutflecken vorgenommen, eine Standardmethode, die es Wissenschaftlern ermöglicht zu sehen, wie diese molekularen Maschinen im Körper performen.

Das Team nutte einen leistungsstarken statistischen Ansatz, um nach Mustern im gesamten Genom zu suchen. Anstatt nur zu fragen, ob ein Gen ein Enzym schwächer macht, fragten sie, ob ein Gen das Gleichgewicht zwischen den beiden Enzymen verändert. Sie berechneten ein Verhältnis, vergleichten im Wesentlichen die Aktivität eines Enzyms mit der des anderen, und scannten dann die DNA aller 1.290 Teilnehmer, um zu sehen, ob spezifische genetische Variationen mit Änderungen in diesem Verhältnis verknüpft waren. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Sie fanden eine sehr starke Verbindung zwischen Variationen im GALC-Gen und dem Gleichgewicht zwischen den beiden Enzymen. Dieses Gen befindet sich auf Chromosom 14 und ist als Risikofaktor für Parkinson bekannt. Die Studie zeigte, dass Menschen, die bestimmte Versionen dieses Gens tragen, eine andere Beziehung zwischen ihren beiden Enzymen aufweisen als diejenigen ohne es. Speziell bei Menschen mit der Parkinson-assoziierten Version des Gens neigten die Aktivitäten der beiden Enzyme dazu, enger zusammen zu verlaufen. Mit anderen Worten: Wenn ein Enzym aktiver war, war auch das andere aktiver, was eine engere Verbindung zwischen ihnen schuf. Bei Menschen ohne diese genetische Risikovariante agierten die beiden Enzyme unabhängiger voneinander.

Dieser Befund stellt die einfache Sichtweise in Frage, dass diese Enzyme isoliert operieren. Die Forscher beobachteten, dass die genetische Variation nicht nur die Menge eines einzelnen Enzyms veränderte, sondern wie die beiden Enzyme ihre Arbeit koordinierten. Die Studie untersuchte auch ein anderes Gen, GBA1, welches der berühmteste genetische Risikofaktor für Parkinson ist. Sie sahen dort ein ähnliches, wenn auch statistisch weniger sicheres Muster, was darauf hindeutet, dass dieses Phänomen der veränderten Koordination ein breiteres Merkmal dessen sein könnte, wie genetisches Risiko in diesem Pfad wirkt. Die Autoren schlagen vor, dass diese Enzyme in einem gesunden System normalerweise kompensatorisch aufeinander reagieren könnten, wie ein Thermostat, der die Temperatur eines Raumes ausgleicht. Wenn eines steigt, könnte das andere sinken, um das System stabil zu halten. Die genetischen Risikovarianten könnten dieses empfindliche Gleichgewicht stören, sodass beide Enzyme gemeinsam steigen oder fallen, was zu einem Ungleichgewicht im Recyclingprozess führen kann, der die Zelle schädigt.

Die Studie war rigoros und kombinierte Daten aus zwei großen, unabhängigen Gruppen von Menschen und bestätigte die Ergebnisse in beiden. Die Verbindung zwischen der genetischen Variation und dem Enzymverhältnis war so stark, dass sie sowohl bei Männern als auch bei Frauen auftrat, obwohl die Forscher anmerkten, dass einige andere genetische Signale geschlechtsspezifisch waren. Während die Studie ein klares Bild dieser genetischen Verbindung liefert, weisen die Forscher vorsichtig darauf hin, dass sie eine Korrelation beobachtet haben, keinen direkten Ursache-Wirkungs-Mechanismus. Sie maßen die Enzyme zu einem einzigen Zeitpunkt, daher können sie noch nicht sagen, wie sich diese Beziehung im Verlauf der Krankheit verändert oder was genau im Gehirn passiert. Die von ihnen verwendeten Blutproben sind ein Stellvertreter für das, was im Gehirn geschieht, und obwohl die Verhältnismessung hilft, einige Variablen zu eliminieren, ist sie kein perfektes Fenster in das zentrale Nervensystem.

Trotz dieser Einschränkungen bietet die Arbeit eine neue Art, über die Parkinson-Krankheit nachzudenken. Sie legt nahe, dass das Risiko, die Krankheit zu entwickeln, nicht nur von einem einzelnen defekten Teil kommen könnte, sondern von einer Änderung in der Art und Weise, wie das zelluläre Recycling-Team zusammenarbeitet. Die Ergebnisse implizieren, dass zukünftige Behandlungen den gesamten Pfad berücksichtigen müssen, anstatt nur ein einzelnes Enzym ins Visier zu nehmen. Wenn ein Medikament darauf ausgelegt ist, die Aktivität eines Enzyms zu steiget, könnte es unbeabsichtigt das Gleichgewicht des gesamten Systems auf unerwartete Weise verschieben. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass das Verständnis dieser koordinierten Beziehungen ein entscheidender nächster Schritt ist. Sie planen, diese Ideen in Labor-Modellen zu testen, um zu sehen, ob sie den Effekt reproduzieren können und um genau zu bestimmen, wie die genetische Variation die Koordination stört. Für den Moment stellt die Studie einen bedeutenden Fortschritt dar, der zeigt, dass die genetischen Wurzeln von Parkinson in dem komplexen, miteinander vernetzten Tanz der zellulären Maschinerie liegen könnten, statt in einem einzelnen, isolierten Versagen.