iPSC-Derived Myogenic Progenitor Cells from People with ME/CFS Reveal Altered Genes and Pathways with Drug Repurposing Potential

अपने शरीर की कल्पना एक हलचल भरे, उच्च-तकनीकी शहर के रूप में करें। इस शहर के हर हिस्से का एक विशिष्ट काम है: हृदय यातायात को पंप करता है, मस्तिष्क नियंत्रण केंद्र चलाता है, और मांसपेशियां वे निर्माण दल (construction crews) हैं जो सब कुछ चलते रहने के लिए काम करती हैं। आमतौर पर, ये दल ऊर्जा की निरंतर आपूर्ति से संचालित होकर सुचारू रूप से काम करते हैं। लेकिन माइलजिक एनसेफेलोमाइलाइटिस/क्रोनिक फटीग सिंड्रोम (ME/CFS) नामक एक रहस्यमय स्थिति में, निर्माण दलों के साथ कुछ गलत हो जाता है। ME/CFS वाले लोगों को ऐसा महसूस होता है जैसे उनकी मांसपेशियां सीसे (lead) की बनी हों, और थोड़ा सा भी काम उन्हें कई दिनों तक पूरी तरह से थका सकता है। वैज्ञानिक यह समझने की कोशिश कर रहे हैं कि ये दल क्यों विफल हो रहे हैं, लेकिन यह बिना अंदर के गियर देखे एक टूटी हुई मशीन को ठीक करने की कोशिश करने जैसा रहा है।

इसे करीब से देखने के लिए, शोधकर्ता "iPSCs" का उपयोग करते हुए एक चतुर तकनीक का उपयोग करते हैं। इन्हें "जैविक रीसेट बटन" के रूप में सोचें। वैज्ञानिक एक व्यक्ति की सामान्य कोशिका (जैसे त्वचा या रक्त कोशिका) ले सकते हैं, रीसेट बटन दबा सकते हैं, और उसे वापस एक खाली-स्लेट वाले स्टेम सेल में बदल सकते हैं। यह खाली स्लेट जादुई है क्योंकि इसे शरीर के किसी भी प्रकार की कोशिका में बदला जा सकता है। इस अध्ययन में, वैज्ञानिकों ने ME/CFS वाले लोगों से इन "रीसेट बटनों" को लिया और उन्हें मांसपेशियों के निर्माण करने वाली कोशिकाओं में बदल दिया। इसने उन्हें लैब में एक "टूटे हुए निर्माण दल" का एक छोटा, जीवित मॉडल बनाने की अनुमति दी, जिससे वे यह देखने के लिए अंदर के गियरों में झांक सके कि स्वस्थ दलों की तुलना में क्या अलग है।

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थकी हुई मांसपेशियों का रहस्य

इस अध्ययन में, डीकिन यूनिवर्सिटी के वैज्ञानिकों की एक टीम ने इन "रीसेट बटन" कोशिकाओं का उपयोग करके ME/CFS वाले लोगों की मांसपेशी कोशिकाओं की जांच करने का निर्णय लिया। वे यह देखना चाहते थे कि क्या समस्या मांसपेशी कोशिकाओं के आनुवंशिक कोड (genetic code) में लिखी गई थी, या यह केवल सतह पर होने वाली कोई चीज़ थी।

उन्होंने 13 लोगों से रक्त के नमूने एकत्र करके शुरुआत की: छह जो ME/CFS से पीड़ित हैं और सात जो स्वस्थ हैं। उन्होंने रक्त कोशिकाओं को लिया, स्टेम सेल बनाने के लिए जैविक "रीसेट बटन" दबाया, और फिर उन्हें सावधानीपूर्वक 'मायोजेनिक प्रोजेनेटर सेल्स' (myogenic progenitor cells) बनने के लिए निर्देशित किया। ये मांसपेशियों के "शिक्षु" (apprentice) कोशिकाएं हैं जो पूर्ण मांसपेशी फाइबर के रूप में बढ़ने के लिए तैयार होती हैं। एक बार जब उनके पास लैब में ये कोशिकाएं विकसित हो गईं, तो उन्होंने कोशिकाओं की "निर्देश नियमावली" (उनके RNA) की गहरी जांच की ताकि यह देखा जा सके कि कौन से जीन जोर से पढ़े जा रहे थे और किनकी आवाज फुसफुसाहट जैसी थी।

वैज्ञानिकों को क्या मिला

परिणाम एक ऐसे शहर के मानचित्र को खोजने जैसा था जहां बिजली ग्रिड टिमटिमा रहा है और निर्माण योजनाएं गायब हैं।

टूटे हुए निर्देश
जब उन्होंने ME/CFS समूह की तुलना स्वस्थ समूह की मांसपेशी कोशिकाओं से की, तो उन्होंने पाया कि सात विशिष्ट जीन अलग तरह से व्यवहार कर रहे थे।

• "सुरक्षा गार्ड" सो गया है: एक जीन, *HLA-DMB, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को हमलावरों को पहचानने और उनसे लड़ने में मदद करता है, ME/CFS कोशिकाओं में काफी शांत (downregulated) था। यह ऐसा है जैसे मांसपेशी कारखाने में सुरक्षा गार्ड सो गया हो, जिससे कोशिकाओं के लिए यह जानना कठिन हो गया कि क्या सुरक्षित है और क्या नहीं।
• "संदेशवाहक" चिल्ला रहा है: एक अन्य जीन, *SYT13, जो कोशिका के भीतर चीजों को चलाने और कैल्शियम संकेतों को प्रबंधित करने में मदद करता है, बहुत अधिक शोर कर रहा था (upregulated)। यह कोशिका का ऊर्जा की कमी या टूटी हुई संचार प्रणाली के कारण घबराने और क्षतिपूर्ति करने का तरीका हो सकता है।
• "ईंधन प्रबंधक" भ्रमित है: चीनी (sugar) और वसा को संभालने से संबंधित कई अन्य जीन भी परिवर्तित थे, जो यह सुझाव देते हैं कि कोशिका की ईंधन प्रबंधन प्रणाली संघर्ष कर रही है।

शहरव्यापी ब्लैकआउट
सबसे उल्लेखनीय खोज केवल एकल जीन के बारे में नहीं थी, बल्कि कोशिका की निर्देश नियमावली के पूरे मोहल्लों के बारे में थी। वैज्ञानिकों ने पाया कि 73 अलग-अलग मार्ग (genes के समूह जो मिलकर काम करते हैं) बदले हुए थे।

• 96% परिवर्तन "नीचे" थे। एक ऐसे शहर की कल्पना करें जहां लगभग हर लाइट स्विच बंद कर दिया गया है। वे मार्ग जो कम हो गए थे उनमें "सेल साइकिल" (कोशिकाएं कैसे बढ़ती हैं और मरम्मत करती हैं) और "DNA रिपेयर" (आनुवंशिक कोड में गलतियों को ठीक करना) शामिल थे। यह सुझाव देता है कि ME/CFS वाले लोगों की मांसपेशियां खुद की मरम्मत करने या नई कोशिकाएं बनाने में कठिनाई महसूस कर रही हैं।
• "प्रतिरक्षा प्रणाली" म्यूट हो गई है। जबकि ME/CFS रोगियों की रक्त कोशिकाएं अक्सर अति-सक्रिय होने के संकेत दिखाती हैं (जैसे कि एक फायर अलार्म जो बजना बंद नहीं होता), इन मांसपेशियों ने इसके विपरीत दिखाया: उनकी प्रतिरक्षा संकेतन प्रक्रियाएं (immune signaling pathways) कम हो गई थीं। यह ऐसा है जैसे मांसपेशियां "डू नॉट डिस्टर्ब" मोड में चली गई हों, जो शरीर के संकेतों पर उचित प्रतिक्रिया देने में असमर्थ हैं।
• "निर्माण दल" कमजोर है। मांसपेशी के आंतरिक कंकाल (cytoskeleton) से संबंधित मार्ग भी कम थे। यह वह ढांचा है जो मांसपेशी को उसका आकार और शक्ति देता है। यदि यह ढांचा कमजोर है, तो मांसपेशी ठीक से संकुचित नहीं हो सकती, जो कमजोरी और दर्द की व्याख्या करता है।
• "आपातकालीन ईंधन" जलाया जा रहा है। दिलचस्प बात यह है कि एकमात्र मार्ग जो ऊपर (upregulated) थे, वे शाखित-श्रृंखला अमीनो एसिड (एक प्रकार का प्रोटीन) को तोड़ने से संबंधित थे। यह सुझाव देता है कि कोशिकाएं ऊर्जा के लिए बेताब हैं। चूंकि उनका मुख्य ईंधन (ग्लूकोज) ठीक से काम नहीं कर रहा है, इसलिए वे रोशनी चालू रखने के लिए अपने बैकअप प्रोटीन भंडार को पागलों की तरह जला रही हैं।

"ड्रग रिपरपजिंग" (दवाओं का पुनरुद्देश्य) खजाना खोज

तो, यदि कोशिकाएं टूटी हुई हैं, तो हम उन्हें कैसे ठीक करें? वैज्ञानिकों ने नई दवाएं नहीं बनाईं; इसके बजाय, उन्होंने "रिवर्स इंजीनियरिंग" का खेल खेला। उन्होंने उन जीनों की सूची ली जो ME/CFS कोशिकाओं में गड़बड़ थे और एक विशाल कंप्यूटर डेटाबेस (जिसे LINCS2 कहा जाता है) से पूछा: "मौजूदा दवाएं, जो पहले से ही अन्य बीमारियों के लिए स्वीकृत हैं, वे कौन सी हैं जो इन स्विचों को वापस सामान्य स्थिति में बदल देंगी?"

यह एक टूटे हुए रेडियो को रखने और पूछने जैसा है, "कौन सा मौजूदा रिमोट कंट्रोल बटन दबाने से रेडियो सही गाना बजाने लगेगा?"

कंप्यूटर ने 22 संभावित उम्मीदवारों की एक सूची के साथ जवाब दिया। ये ऐसी दवाएं हैं जो पहले से ही उच्च रक्तचाप, माइग्रेन या गठिया जैसी चीजों के लिए सुरक्षित और स्वीकृत हैं, लेकिन ME/CFS के लिए भी काम कर सकती हैं।

• एंटीवायरल (Antivirals): Acyclovir और Zidovudine जैसी दवाएं सूची में थीं, जो संकेत देती हैं कि लंबे समय तक चलने वाले वायरस से लड़ना सिस्टम को रीसेट करने में मदद कर सकता है।
• इम्यून मॉड्युलेटर्स (Immune Modulators): Leflunomide और Sirolimus जैसी दवाएं भ्रमित प्रतिरक्षा संकेतों को शांत करने या जगाने में मदद कर सकती हैं।
• तंत्रिका और मूड सहायक (Nerve and Mood Helpers): नींद के लिए Melatonin और निम्न रक्तचाप के लिए Midodrine की पहचान की गई, जो यह सुझाव देती है कि शरीर के नींद चक्र और रक्त प्रवाह को ठीक करना महत्वपूर्ण हो सकता है।
• मेटाबॉलिक सहायक (Metabolic Helpers): Fenofibrate जैसी दवाएं कोशिकाओं को उनके ऊर्जा का बेहतर प्रबंधन करने में मदद कर सकती है।

इसका क्या अर्थ है (और क्या नहीं)

लेखक सावधानी से कहते हैं कि यह एक सुझाव है, इलाज नहीं। उन्होंने अभी तक मरीजों पर इन दवाओं का परीक्षण नहीं किया है। उन्होंने एक शक्तिशाली नया मॉडल बनाया है जो दिखाता है कि ME/CFS के लोगों की मांसपेशी कोशिकाएं ऊर्जा, मरम्मत और प्रतिरक्षा संकेतन के साथ अंतर्निहित, जन्मजात समस्याओं से जूझ रही हैं।

अध्ययन बताता है कि ME/CFS में "थकान" केवल रोगी के दिमाग में नहीं है; यह उनकी मांसपेशी कोशिकाओं के डीएनए में ही लिखी हुई है। कोशिकाएं खुद की मरम्मत करने, अपनी प्रतिरक्षा रक्षा को व्यवस्थित करने और अपने आपातकालीन ईंधन भंडार को जलाने के लिए संघर्ष कर रही हैं।

हालांकि इसका मतलब यह नहीं है कि आप कल फार्मेसी जाकर इलाज खरीद सकते हैं, लेकिन यह वैज्ञानिकों को मौजूदा दवाओं की एक बहुत ही विशिष्ट "खरीद सूची" देता है। यह शरीर के शहर में रोशनी वापस लाने की दिशा में एक आशाजनक कदम है, जो हमें उस स्थिति को समझने और उपचार करने के करीब लाता है जिसने लाखों लोगों को अंधेरे में फंसा हुआ महसूस कराया है।