iPSC-Derived Myogenic Progenitor Cells from People with ME/CFS Reveal Altered Genes and Pathways with Drug Repurposing Potential

Stellen Sie sich Ihren Körper als eine geschäftige, hochtechnologische Stadt vor. Jeder Teil dieser Stadt hat eine spezifische Aufgabe: Das Herz pumpt den Verkehr, das Gehirn leitet die Kontrollzentrale und die Muskeln sind die Bau crews, die alles in Bewegung halten. Normalerweise arbeiten diese Crews reibungslos, angetrieben von einer stetigen Energiezufuhr. Doch bei einer mysteriösen Erkrankung namens Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom (ME/CFS) geht mit den Bau crews etwas schief. Menschen mit dieser Erkrankung haben das Gefühl, ihre Muskeln bestünden aus Blei, und schon ein winziger bisschen Arbeit kann sie für Tage völlig erschöpft zurücklassen. Wissenschaftler versuchen seit langem herauszufinden, warum die Crews versagen, aber es war so, als würde man versuchen, eine kaputte Maschine zu reparieren, ohne jemals die Zahnräder im Inneren gesehen zu haben.

Um einen besseren Blick zu bekommen, nutzen Forscher einen cleveren Trick unter Verwendung von „iPSCs“. Betrachten Sie diese als biologische „Reset-Knöpfe“. Wissenschaftler können eine normale Zelle eines Menschen nehmen (wie eine Haut- oder Blutzelle), den Reset-Knopf drücken und sie in eine Stammzelle zurückverwandeln, die wie ein unbeschriebenes Blatt ist. Dieses unbeschriebene Blatt ist magisch, weil es in jede Art von Zelle des Körpers verwandelt werden kann. In dieser Studie nahmen die Wissenschaftler diese Reset-Knöpfe von Menschen mit ME/CFS und verwandelten sie in muskelaufbauende Zellen. Dies ermöglichte es ihnen, direkt in einer Laborschale ein winziges, lebendes Modell der „kaputten Bau crews“ zu bauen, um hinein in die Zahnräder zu schauen und zu sehen, was im Vergleich zu gesunden Crews anders ist.

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Das Rätsel der müden Muskeln

In dieser Studie beschloss ein Team von Wissenschaftlern der Deakin University, die Muskelzellen von Menschen mit ME/CFS unter Verwendung dieser „Reset-Knopf“-Zellen zu untersuchen. Sie wollten sehen, ob das Problem im genetischen Code der Muskelzellen selbst geschrieben steht oder ob es nur etwas ist, das an der Oberfläche geschieht.

Sie begannen mit der Sammlung von Blutproben von 13 Personen: sechs, die an ME/CFS leiden, und sieben, die gesund sind. Sie nahmen die Blutzellen, drückten den biologischen „Reset-Knopf“, um Stammzellen zu erzeugen, und leiteten sie dann sorgfältig dazu an, myogene Vorläuferzellen zu werden. Dies sind die „Lehrlings“-Muskelzellen, die bereit sind, zu vollen Muskelfasern heranzuwachsen. Sob nachdem sie diese Zellen im Labor gezüchtet hatten, tauchten sie tief in die „Anleitungen“ der Zellen (ihre RNA) ein, um zu sehen, welche Gene laut vorgelesen wurden und welche nur geflüsttert wurden.

Was die Wissenschaftler fanden

Die Ergebnisse waren wie das Finden eines Plans einer Stadt, in der das Stromnetz flackert und die Baupläne fehlen.

Die kaputten Anleitungen
Als sie die Muskelzellen der ME/CFS-Gruppe mit der gesunden Gruppe verglichen, fanden sie, dass sieben spezifische Gene sich anders verhielten.

• Der „Sicherheitswachmann“ schläft: Ein Gen, HLA-DMB, das dem Immunsystem hilft, Eindringlinge zu erkennen und zu bekämpfen, war in den ME/CFS-Zellen deutlich leiser (runterreguliert). Es ist, als ob der Sicherheitswachmann in der Muskelfabrik eingeschlafen wäre, was es den Zellen erschwert, zu wissen, was sicher ist und was nicht.
• Der „Bote“ schreit: Ein anderes Gen, SYT13, das dabei hilft, Dinge innerhalb der Zelle zu bewegen und Kalziumsignale zu steuern, war viel lauter (hochreguliert). Dies könnte die Art und Weise der Zelle sein, zu panikieren und zu versuchen, einen Mangel an Energie oder ein gestörtes Kommunikationssystem zu kompensieren.
• Der „Kraftstoffmanager“ ist verwirrt: Mehrere andere Gene, die damit zusammenhängen, wie die Zelle mit Zucker und Fetten umgeht, waren ebenfalls verändert, was darauf hindeutet, dass das Kraftstoffmanagementsystem der Zelle kämpft.

Der stadtweite Blackout
Die auffälligste Erkenntnis betraf nicht nur einzelne Gene, sondern ganze „Nachbarschaften“ im Anleitungshandbuch der Zelle. Die Wissenschaftler fanden 73 verschiedene Pfade (Gruppen von Genen, die zusammenarbeiten), die verändert waren.

• 96 % der Veränderungen waren „runter“. Stellen Sie sich eine Stadt vor, in der fast jeder Lichtschalter ausgeschaltet wurde. Zu den Pfaden, die heruntergefahren wurden, gehörten der „Zellzyklus“ (wie Zellen wachsen und sich reparieren) und die „DNA-Reparatur“ (das Beheben von Fehlern im genetischen Code). Dies deutet darauf hin, dass die Muskelzellen bei ME/CFS Schwierigkeiten haben, sich selbst zu reparieren oder neue zu bilden.
• Das „Immunsystem“ ist verstummt. Während Blutzellen bei ME/CFS-Patienten oft Anzeichen einer Überaktivierung zeigen (wie ein Feueralarm, der nicht aufhören will zu klingeln), zeigten diese Muskelzellen das Gegenteil: Ihre Immunsignalwege waren heruntergeregelt. Es ist, als ob die Muskelzellen in einen „Bitte nicht stören“-Modus gegangen wären, unfähig, angemessen auf die Signale des Körpers zu reagieren.
• Die „Bau crew“ ist schwach. Pfade, die mit dem internen Skelett des Muskels (dem Zytoskelett) zusammenhängen, waren ebenfalls heruntergeregelt. Dies ist das Gerüst, das dem Muskel seine Form und Stärke gibt. Wenn dieses Gerüst schwach ist, kann der Muskel nicht richtig kontrahieren, was die Schwäche und den Schmerz erklärt.
• Der „Notfall-Kraftstoff“ wird verbrannt. Interessanterweise waren die einzigen Pfade, die nach oben reguliert waren, jene, die mit dem Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren (einer Art Protein) zusammenhängen. Dies deutet darauf hin, dass die Zellen verzweifelt nach Energie suchen. Da ihr Hauptkraftstoff (Glukose) nicht gut funktioniert, verbrennen sie hektisch ihre Backup-Proteinreserven, um das Licht an der Decke zu halten.

Die „Drug Repurposing“ Schatzsuche

Wenn also die Zellen kaputt sind, wie reparieren wir sie? Die Wissenschaftler haben keine neuen Medikamente erfunden; stattdessen spielten sie ein Spiel des „Reverse Engineering“. Sie nahmen die Liste der Gene, die in den ME/CFS-Zellen durcheinandergebracht wurden, und fragten eine riesige Computordatenbank (genannt LINCS2): „Welche bereits existierenden Medikamente, die bereits für andere Krankheiten zugelassen sind, würden diese Schalter wieder auf Normal zurückstellen?“

Es ist, als hätte man ein kaputtes Radio und fragt: „Welche vorhandenen Fernbedienungstasten, wenn man sie drückt, würden das Radio wieder den richtigen Song spielen lassen?“

Der Computer lieferte eine Liste von 22 potenziellen Kandidaten zurück. Dies sind Medikamente, die bereits sicher und zugelassen für Dinge wie Bluthochdruck, Migräne oder Arthritis sind, aber auch für ME/CFS funktionieren könnten.

• Antivirale Mittel: Medikamente wie Acyclovir und Zidovudin standen auf der Liste, was darauf hindeutet, dass das Bekämpfen von verbliebenen Viren helfen könnte, das System zurückzusetzen.
• Immunmodulatoren: Medikamente wie Leflunomide und Sirolimus könnten helfen, die verwirrten Immunsignale zu beruhigen oder zu wecken.
• Nerven- und Stimmungshelfer: Melatonin (für Schlaf) und Midodrin (für niedrigen Blutdruck) wurden identifiziert, was darauf hindeutet, dass das Korrigieren der Schlafzyklen und des Blutflusses des Körpers der Schlüssel sein könnte.
• Metabolische Helfer: Fenofibrat könnte helfen, dass die Zellen ihr Energiehaushalt besser managen.

Was dies bedeutet (und was es nicht bedeutet)

Die Autoren sagen vorsichtig, dass dies ein Vorschlag ist, kein Heilmittel. Sie haben diese Medikamente noch nicht an Patienten getestet. Was sie getan haben, ist die Erstellung eines leistungsfähigen neuen Modells, das zeigt, dass die Muskelzellen von Menschen mit ME/CFS intrinsische, eingebaute Probleme mit Energie, Reparatur und Immunsignalisierung haben.

Die Studie legt nahe, dass die „Müdigkeit“ bei ME/CFS nicht nur im Kopf des Patienten ist; sie ist in die DNA der Muskelzellen selbst geschrieben. Die Zellen kämpfen damit, sich selbst zu reparieren, ihre Immunabwehren sind verwirrt und sie verbrennen ihre Notfall-Kraftstoffreserven.

Obwohl dies nicht bedeutet, dass Sie morgen in die Apotheke gehen und ein Heilmittel kaufen können, gibt es Wissenschaftlern eine sehr spezifische „Einkaufsliste“ bestehender Medikamente, die getestet werden können. Es ist ein hoffnungsvoller Schritt, um das Licht in der Stadt des Körpers wieder anzuschalten und uns der Lösung näher zu bringen eines Zustands, der Millionen von Menschen das Gefühl gibt, in der Dunkelheit festzusitzen.