Transient costimulatory blockade overcomes immune barriers to durable and redosable liver-directed gene therapy
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि हेमोफिलिया ए के एक माउस मॉडल में लिवर-निर्देशित लेंटिवाइरल जीन थेरेपी को क्षणिक कोस्टिमुलेटरी ब्लॉकेड के साथ संयोजित करने से टिकाऊ चिकित्सीय फैक्टर VIII अभिव्यक्ति, प्रतिरक्षा सहिष्णुता और थेरेपी को सुरक्षित रूप से पुनः देने की क्षमता प्राप्त करने के लिए एडेप्टिव इम्यून बाधाओं को दूर किया जा सकता है।
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कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरा, अत्यधिक सुरक्षित शहर है। इस शहर के भीतर लाखों नन्हे कर्मचारी रहते हैं जिन्हें 'कोशिकाएं' (cells) कहा जाता है, जिनमें से प्रत्येक का एक विशिष्ट कार्य है। कभी-कभी, कुछ कर्मचारी एक टूटे हुए निर्देश मैनुअल के साथ पैदा होते हैं, जिसके कारण वे उस महत्वपूर्ण उपकरण को प्राप्त करने में विफल रहते हैं जो शहर को सुचारू रूप से चलाने के लिए आवश्यक है। यह हीमोफिलिया ए (Hemophilia A) जैसी आनुवंशिक बीमारियों में होता है, जहाँ शरीर में फैक्टर VIII नामक एक विशिष्ट क्लॉटिंग प्रोटीन की कमी होती है। इसके बिना, एक छोटा सा कट भी जीवन के लिए खतरा बन सकता है।
द दशकों से, वैज्ञानिक इन टूटे हुए मैनुअल को ठीक करने के लिए एक वायरस नामक 'डिलीवरी ट्रक' का उपयोग करके सीधे शहर के श्रमिकों तक एक "पैच" (सुधार) पहुँचाने का प्रयास कर रहे हैं। यह ट्रक, जिसे जीन थेरेपी वेक्टर कहा जाता है, सही निर्देशों को कोशिकाओं के भीतर ले जाता है। हालाँकि, शहर की सुरक्षा प्रणाली—यानी प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system)—अपना काम करने में अविश्वसनीय रूप से कुशल है। वह डिलीवरी ट्रक को एक घुसपैठिया मानकर उस पर हमला करती है, या इससे भी बुरा, वह उन श्रमिकों को एक खतरनाक आक्रमणकारी के रूप में देखती है जो कोशिका के भीतर नए प्रोटीन का निर्माण कर रहे हैं और उन्हें नष्ट कर देती है। यह एक सुरक्षा गार्ड द्वारा डिलीवरी ट्रक को सामान गिराने से पहले ही तोड़ने जैसा है, या उन श्रमिकों को नौकरी से निकालने जैसा है जो नए निर्देशों का उपयोग करने की कोशिश कर रहे हैं। सबसे बड़ा सवाल वैज्ञानिकों को परेशान कर रहा है: हम सुरक्षा गार्डों को जगाए बिना पैच को अंदर कैसे छिपा सकते हैं, और यदि पहला वितरण पूरी तरह से काम नहीं करता है तो हम समस्या को कैसे ठीक करेंगे?
यह शोध पत्र, जिसका नेतृत्व सैन राफेल टेलीथोन इंस्टीट्यूट फॉर जीन थेरेथेरेपी के शोधकर्ताओं द्वारा किया गया है, ठीक इसी समस्या को संबोधित करता है। उन्होंने शहर के सुरक्षा गार्डों को केवल इतने समय के लिए विचलित करने का एक चतुर तरीका खोजा जिससे डिलीवरी ट्रक अपना माल गिरा सके और श्रमिक अपने काम में लग सकें। उन्होंने पाया कि यदि वे केवल कुछ ही श्रमिकों को बहुत अधिक निर्देश भेजते हैं, तो सुरक्षा गार्ड सतर्क हो जाते हैं और हमला कर देते हैं। लेकिन यदि वे कई श्रमिकों को थोड़े निर्देश भेजते हैं, या यदि वे एक विशेष "कोस्टिमुलेटरी ब्लॉकेड" (एक फैंसी शब्द जो सुरक्षा प्रणाली के साथ एक अस्थायी शांति समझौते को दर्शाता है) का उपयोग करते हैं, तो श्रमिक नए निर्देशों को बिना नौकरी से निकाले रख सकते हैं।
शोधकर्ताओं ने चूहों में हीमोफिलिया ए का परीक्षण किया। उन्होंने "पैच" (फैक्टर VIII के लिए जीन) के विभिन्न संस्करणों का परीक्षण किया। कुछ संस्करण बहुत तेज़ गति से काम करने और लंबे समय तक चलने के लिए 'सुपर-चार्ज्ड' थे। उन्होंने पाया कि ये सुपर-चार्ज्ड संस्करण प्रोटीन बनाने में बहुत अच्छे थे, लेकिन वे इतने शोर मचाने वाले और भड़कीले थे कि उन्होंने प्रतिरक्षा प्रणाली को हमला करने के लिए उकसा दिया, जिससे थेरेपी पूरी तरह विफल हो गई। यह एक लाइब्रेरी में एक शोर मचाने वाले रॉक बैंड को चुपके से ले जाने के प्रयास जैसा था; लाइब्रेरियन (प्रतिरक्षा प्रणाली) ने उन्हें तुरंत बाहर निकाल दिया।
इस समस्या को हल करने के लिए, टीम ने "ट्रांजिएंट कोस्टिमुलेटरी ब्लॉकेड" (अस्थायी कोस्टिमुलेटरी ब्लॉकेड) नामक रणनीति का उपयोग किया। इसे सुरक्षा गार्डों को एक अस्थायी छुट्टी देने या डिलीवरी ट्रक के आगमन के समय एक बहुत ही विश्वसनीय व्याकुलता देने के रूप में समझें। उन्होंने उन संकेतों को रोकने के लिए विशिष्ट एंटीबॉडी का उपयोग किया जिनकी आवश्यकता गार्डों को गुस्सा करने या हमला करने के लिए होती है। जब उन्होंने ऐसा किया, तो चूहों ने न केवल डिलीवरी को सफलतापूर्वक झेला, बल्कि नए निर्देशों को लंबे समय तक काम करने दिया। चूहों ने क्लॉटिंग प्रोटीन का स्वस्थ स्तर बनाया, और उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली ने इसे दुश्मन के बजाय शहर के हिस्से के रूप में स्वीकार करना सीख लिया।
इससे भी बेहतर बात यह है कि यह "शांति समझौता" केवल पहले वितरण में ही मदद नहीं करता है। क्योंकि सुरक्षा गार्डों को ट्रक को दुश्मन के रूप में याद रखने के लिए ट्रिगर नहीं किया गया था, शोधकर्ता बाद में दूसरा ट्रक भेजने में सक्षम थे। सामान्य परिदृश्यों में, गार्ड पहली बार में ही ट्रक को पहचान लेंगे और उसे मार गिराएंगे। लेकिन ब्लॉकेड के साथ, दूसरा ट्रक सफलतापूर्वक पहुँच गया, जिससे शोधकर्ताओं को यदि पहला वितरण पर्याप्त नहीं था, तो खुराक को समायोजित करने की अनुमति मिली। उन्होंने दिखाया कि यह न केवल हीमोफिलिया ए के लिए, बल्कि MPS-I नामक एक अन्य आनुवंशिक बीमारी के लिए भी काम करता है, और यहाँ तक कि एक अलग प्रकार के डिलीवरी ट्रक (AAV वेक्टर्स) के साथ भी सफल रहा।
अध्ययन ने संदेश देने के तरीके के बारे में एक आश्चर्यजनक सबक भी उजागर किया। उन्होंने पाया कि यह बेहतर है कि बड़ी संख्या में श्रमिक थोड़ा-थोड़ा काम करें, बजाय इसके कि कुछ श्रमिक सब कुछ करने की कोशिश करें। जब उन्होंने कुछ कोशिकाओं को भारी मात्रा में प्रोटीन बनाने के लिए मजबूर किया, तो प्रतिरक्षा प्रणाली ने हमला कर दिया। लेकिन जब उन्होंने कई कोशिकाओं को कम मात्रा में, स्थिर उत्पादन करने में सक्षम बनाया, तो प्रतिरक्षा प्रणाली शांत रही। यह सुझाव देता है कि सफलता की कुंजी केवल प्रोटीन को मजबूत बनाना नहीं है, बल्कि यह सुनिश्चित करना है कि उत्पादन का "शोर" सुरक्षा प्रणाली को डरा न दे।
संक्षेप में, यह शोध पत्र दिखाता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए एक अस्थायी, लक्षित व्याकुलता का उपयोग करके, वैज्ञानिक जीन थेरेपी की सबसे बड़ी बाधाओं को पार कर सकते हैं। वे इलाज पहुँचा सकते हैं, उसे काम करने दे सकते हैं, और यदि आवश्यक हो तो दूसरी खुराक भी भेज सकते हैं। यह उन अधिक लोगों के लिए दरवाजे खोलता है, जिनमें वे बच्चे भी शामिल हैं जो पहले कभी इन प्रोटीनों के संपर्क में नहीं आए हैं, जो शरीर द्वारा इलाज को अस्वीकार किए जाने के डर के बिना एक स्थायी समाधान का वास्तविक अवसर प्रदान करता है। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि हालांकि यह दृष्टिकोण आशाजनक है, लेकिन मनुष्यों में इसके उपयोग से पहले इसे और अधिक परीक्षण की आवश्यकता है, लेकिन यह एक शक्तिशाली ब्लूप्रिंट प्रदान करता है कि जीन थेरेपी को सभी के लिए कैसे प्रभावी बनाया जाए।
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