Model-dependent GD2 upregulation in Ewing sarcoma with the EZH2 inhibitor tazemetostat: Prerequisites for combination with GD2-specific CAR T cells
यद्यपि EZH2 अवरोधक टज़ेमेटोस्टेट (tazemetostat) यविंग सारकोमा में GD2 की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है, लेकिन इन विवो (in vivo) में इसकी मॉडल-निर्भर प्रभावकारिता, टी-सेल प्रसार पर इसके हानिकारक प्रभावों और हाल ही में बाजार से इसकी वापसी के साथ मिलकर, GD2-विशिष्ट CAR T-सेल थेरेपी के साथ इसके उपयोग के विरुद्ध तर्क देती है।
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कल्पना कीजिए कि मानव शरीर एक हलचल भरा शहर है जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system) एक अत्यधिक प्रशिक्षित पुलिस बल की तरह कार्य करती है, जो लगातार अपराधियों की गश्त करती रहती है। कभी-कभी, कैंसर कोशिकाएं कुशल जालसाजों की तरह होती हैं; वे ऐसे भेष बदल लेती हैं जिससे वे निर्दोष नागरिकों जैसी दिखती हैं, जिससे वे पुलिस के चेकपॉइंट्स से आसानी से निकल जाती हैं। उन्हें पकड़ने के लिए, वैज्ञानिकों ने "सुपर-कॉप" नामक एक विशेष प्रकार की तकनीक विकसित की है जिसे CAR T-सेल थेरेपी कहा जाता है। ये नियमित प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जिन्हें लैब में आनुवंशिक रूप से संशोधित किया गया है ताकि वे एक उच्च-तकनीकी रडार पहन सकें जो कैंसर कोशिकाओं की सतह पर मौजूद एक विशिष्ट "वांटेड पोस्टर" को पहचान सके। यदि कैंसर कोशिका वह पोस्टर प्रदर्शित करती है, तो सुपर-कॉप उस पर हमला करता है और उसे नष्ट कर देता है।
हालाँकि, इसमें एक पेंच है: कुछ कैंसर, जैसे कि एक चालाक प्रकार जिसे यूइंग सरकोमा (Ewing sarcoma) कहा जाता है, छिपने में बहुत माहिर होते हैं। उनके पास "वांटेड पोस्टर" (एक मार्कर जिसे GD2 कहा जाता है) हो सकता है, लेकिन वे इसे अक्सर इतना धुंधला या विरल रूप में पहनते हैं कि सुपर-कॉप्स हमले को शुरू करने के लिए इसे स्पष्ट रूप से देख नहीं पाते हैं। यह एक मील दूर से कार पर लगे एक छोटे, फीके स्टिकर को पहचानने की कोशिश करने जैसा है। वैज्ञानिक सोचने लगे कि क्या वे एक रासायनिक "हाईलाइटर" का उपयोग कर सकते हैं ताकि उस स्टिकर को बड़ा और चमकीला बनाया जा सके, जिससे कैंसर को अपना असली रंग दिखाने के लिए मजबूर किया जा सके, ताकि सुपर-कॉप्स अपना काम कर सकें। यह शोध इस बात की जांच करता है कि क्या एक विशिष्ट दवा, जिसे कैंसर कोशिकाओं के लिए "हाईलाइटर" के रूप में जाना जाता है, इस काम के लिए सही उपकरण है।
द ग्रेट हाईलाइटर एक्सपेरिमेंट: क्यों योजना विफल हुई
कैंसर से लड़ने की दुनिया में, शोधकर्ता हमेशा दुश्मन को आसान बनाने के तरीके खोजते रहते हैं। यह अध्ययन यूइंग सरकोमा नामक हड्डी के कैंसर के एक विशिष्ट प्रकार पर केंद्रित था। लक्ष्य दो शक्तिशाली उपकरणों को मिलाना था: टैज़ेमेटोस्टेट (tazemetostat) नामक एक दवा (जो कैंसर कोशिकाओं के लिए हाइलाइटर पेन की तरह कार्य करती है) और GD2-विशिष्ट CAR T-सेल्स (सुपर-कॉप्स)।
विचार सरल और रोमांचक था: दवा का उपयोग करके कैंसर कोशिकाओं को अधिक GD2 "वांटेड पोस्टर" प्रदर्शित करने के लिए मजबूर करना, जिससे वे CAR T-सेल्स द्वारा शिकार किए जाने के लिए आसान लक्ष्य बन सकें। पिछले लैब परीक्षणों ने सुझाव दिया था कि यह हाइलाइटर पूरी तरह से काम करता है, अदृश्य कैंसर कोशिकाओं को चमकते हुए लक्ष्यों में बदल देता है। लेकिन क्या यह एक जीवित शरीर की जटिल वास्तविकता में काम करता है?
हाइलाइटर लैब में तो काम कर गया, लेकिन शरीर में हर जगह नहीं
शोधकर्ताओं ने सबसे पहले इसे यूइंग सरकोमा वाले चूहों में परखा। उन्होंने चूहों को टैज़ेमेटोस्टेट दवा दी, इस उम्मीद में कि ट्यूमर GD2 मार्करों के साथ चमक उठेगा।
परिणाम थोड़े मिले-जुले थे, जैसे कि एक ऐसा हाइलाइटर जो किताब के कुछ पन्नों पर तो काम करता है लेकिन दूसरों पर नहीं।
- सफलता की कहानी: एक प्रकार के ट्यूमर में (जो CHLA-10 कोशिकाओं से बना था), दवा ने शानदार काम किया। इसने सफलतापूर्वक कैंसर कोशिकाओं पर एक रासायनिक "लॉक" (जिसे H3K27me3 कहा जाता है) को कम किया और उन्हें उच्च स्तर का GD2 प्रदर्शित करने के लिए मजबूर किया। ट्यूमर स्पष्ट रूप से चिह्नित थे।
- गड़बड़ी (The Glitch): हालाँकि, जब उन्होंने बिल्कुल उसी चीज़ को दूसरे प्रकार के ट्यूमर (जो SK-ES-1 कोशिकाओं से बना था) के साथ आज़माया, तो हाइलाइटर विफल रहा। दवा ने रासायनिक लॉक को कम नहीं किया, और ट्यूमर सुपर-कॉप्स के लिए अदृश्य ही रहे।
इससे वैज्ञानिकों को पता चला कि दवा की कैंसर कोशिकाओं को दृश्यमान बनाने की क्षमता मॉडल-डिपेंडेंट (model-dependent) है। यह कोई सार्वभौमिक समाधान नहीं है; यह कुछ प्रकार की कैंसर कोशिकाओं पर काम करता है लेकिन दूसरों पर नहीं, भले ही वे दोनों यूइंग सरकोमा ही क्यों न हों।
दवा ने सुपर-कॉप्स की ट्रेनिंग भी रोक दी
यहीं पर योजना को एक बड़ी बाधा का सामना करना पड़ा। शोधकर्ताओं ने महसूस किया कि जबकि दवा कैंसर कोशिकाओं की मदद कर सकती है, यह प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भी नुकसान पहुँचा सकती है।
उन्होंने परीक्षण किया कि क्या होता है जब CAR T-सेल्स (सुपर-कॉप्स) को युद्ध में भेजने से पहले उन्हें दवा दी जाती है।
- समस्या: दवा ने सुपर-कॉप्स के पैरों में भारी वजन की तरह काम किया। इसने उनकी संख्या बढ़ाने और विस्तार करने की क्षमता को गंभीर रूप से धीमा कर दिया। लैब में, उपचारित T-सेल्स बिना उपचारित किए गए सेल्स की तुलना में बहुत कम बढ़े। दवा हटाने के बाद भी, T-सेल्स अपनी संख्या वापस पाने के लिए संघर्ष करते रहे।
- उम्मीद की किरण (एक तरह से): दिलचस्प बात यह थी कि जो कुछ T-सेल्स दवा उपचार से बच निकले, वे वास्तव में बहुत मजबूत लड़ाके थे। "प्रति-सेल" आधार पर, वे बिना उपचार वाले सेल्स जितने ही अच्छे योद्धा थे। लेकिन क्योंकि उनकी संख्या बहुत कम थी, इसलिए पूरी सेना प्रभावी होने के लिए बहुत छोटी थी।
इसे ऐसे समझें: दवा ने दुश्मन को देखना आसान बना दिया, लेकिन उसने पुलिस बल को "टाइम-आउट" में डाल दिया, जिससे वे काम संभालने के लिए नए अधिकारियों की भर्ती नहीं कर सके।
दवा ने "बाइस्टैंडर्स" को नहीं बदला
शोधकर्ताओं ने यह भी जाँच की कि क्या दवा ने ट्यूमर के पड़ोस के अन्य कोशिकाओं, विशेष रूप से मैक्रोफेज (macrophages - कोशिकाएं जो मदद या बाधा दोनों पहुँचा सकती हैं) को प्रभावित किया। उन्होंने पाया कि दवा ने इन कोशिकाओं के व्यवहार को नहीं बदला। वे अपनी सामान्य स्थिति में बने रहे, न तो योजना में मदद की और न ही बाधा डाली।
निष्कर्ष: इन्हें एक साथ न मिलाएं (अभी के लिए)
तो, इस अध्ययन का अंतिम निष्कर्ष क्या है? लेखक टैज़ेमेटोस्टेट दवा को CAR T-सेल थेरेपी के साथ एक ही समय में देने के खिलाफ तर्क देते हैं।
इसके कारण यहाँ दिए गए हैं:
- अविश्वसनीय हाइलाइटिंग: दवा सभी मामलों में कैंसर को दृश्यमान बनाने में सुसंगत नहीं है। कभी यह काम करती है, तो कभी नहीं।
- मददगारों को नुकसान: दवा CAR T-सेल्स को बढ़ने से रोकती है, जो युद्ध जीतने के लिए आवश्यक है।
- बाजार की वास्तविकता: पेपर में एक दुखद मोड़ का भी उल्लेख है: सुरक्षा संबंधी चिंताओं के कारण (अन्य प्रकार के कैंसर पैदा करने के डर से) टैज़ेमेटोस्टेट दवा को हाल ही में बाजार से वापस ले लिया गया था। यह इस विशिष्ट संयोजन को मनुष्यों में परीक्षण करना असंभव बनाता है।
अध्ययन सुझाव देता है कि हालांकि कैंसर को दृश्यमान बनाने के लिए एपिजेनेटिक दवाओं का उपयोग करने का विचार स्मार्ट है, लेकिन टैज़ेमेटोस्टेट इस विशिष्ट कार्य के लिए सही उपकरण नहीं है। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि हमें बेहतर "हाइलाइटर्स" खोजने की दिशा में काम करना चाहिए जो प्रतिरक्षा प्रणाली के विकास को रोके बिना कैंसर को दृश्यमान बना सकें। उनका सुझाव है कि वैज्ञानिकों को बेहतर दवाओं के लिए व्यवस्थित रूप से स्क्रीनिंग करनी चाहिए, जो मजबूती से और सुरक्षित रूप से काम कर सकें, और शायद रोगियों में विशेष इमेजिंग स्कैन का उपयोग करके यह देखना चाहिए कि क्या कैंसर वास्तव में चमक रहा है, इससे पहले कि उपचार शुरू किया जाए।
संक्षेप में, इस विशिष्ट दवा को सुपर-कॉप थेरेपी के साथ मिलाने की योजना विफल रही। दवा कैंसर को दृश्यमान बनाने में बहुत अनिश्चित थी और प्रतिरक्षा सेना की वृद्धि के लिए बहुत हानिकारक थी। लेकिन बेहतर हाइलाइटर की तलाश जारी है।
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