Genome-wide DNA methylation analysis of the liver in adult guinea pigs born preterm and term highlights the importance Cry1 and circadian rhythm in males

जीवन एक विकसित होते जीव और उसके पर्यावरण के बीच एक नाजुक बातचीत के साथ शुरू होता है। जब कोई बच्चा बहुत जल्दी आता है, तो यह बातचीत बाधित हो जाती है, और शरीर को उस दुनिया के अनुकूल होना पड़ता है जिसका सामना करने के लिए वह अभी तैयार नहीं था। वैज्ञानिकों को लंबे समय से पता है कि समय से पहले जन्म लेने से जीवन में बाद में हृदय रोग और चयापचय संबंधी विकारों (metabolic disorders) जैसी स्वास्थ्य समस्याओं का जोखिम बढ़ जाता है। वर्षों से, प्रचलित सिद्धांत यह रहा है कि ये जोखिम एपिजेनेटिक्स (epigenetics) नामक एक प्रक्रिया के माध्यम से शरीर के निर्देश मैनुअल में लिखे जाते हैं। एपिजेनेटिक्स को अपने जीन के ऊपर स्थित रासायनिक स्विचों के एक सेट के रूप में समझें, जो मूल कोड को बदले बिना उन्हें कम या ज्यादा करते हैं। इन स्विचों को शुरुआती जीवन के अनुभवों द्वारा पलटा जा सकता है, जो प्रभावी रूप से शरीर को इस तरह प्रोग्राम करता है कि वह दशकों बाद कैसे कार्य करेगा। जबकि शोधकर्ताओं ने रक्त के नमूनों में इन स्विचों के पलटने के प्रमाण पाए हैं, लीवर—ऊर्जा और चयापचय के प्रबंधन के लिए एक केंद्रीय अंग—एक रहस्य बना हुआ है क्योंकि जीवित मनुष्यों में इसका अध्ययन करना कठिन है।

शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस छिपे हुए अंग को सीधे देखा है, जिसमें एक सावधानीपूर्वक डिजाइन किए गए पशु मॉडल का उपयोग करके यह पता लगाया गया है कि कैसे एक समय से पूर्व शुरुआत लीवर के आणविक परिदृश्य को बदल देती है। वयस्क गिनी पिग्स (guinea pigs) का अध्ययन करके, जो गर्भ में इस तरह विकसित होते हैं जो मानव शिशुओं के काफी करीब है, वैज्ञानिक उन जानवरों के लीवर ऊतकों की जांच करने में सक्षम हुए जो समय से पहले पैदा हुए बनाम वे जो पूर्ण अवधि पर पैदा हुए। उन्होंने पाया कि समय से पहले जन्म लेने से पुरुषों में लीवर के डीएनए पर एक स्थायी निशान छोड़ देता है, विशेष रूप से उन रासायनिक स्विचों को बदल देता है जो यह नियंत्रित करते हैं कि जीन को कैसे पढ़ा जाए। ये परिवर्तन यादृच्छिक (random) नहीं थे; वे उन जीनों के आसपास केंद्रित थे जो शरीर की आंतरिक घड़ी, वसा जलाने के तरीके और क्षतिग्रस्त कोशिकाओं की सफाई करने के तरीके को प्रबंधित करते हैं। सबसे महत्वपूर्ण बात यह है कि अध्ययन में पाया गया कि ये प्रभाव विशेष रूप से पुरुषों के लिए विशिष्ट थे, जो पुरुष लीवर के शुरुआती जीवन के तनाव के प्रति प्रतिक्रिया करने के अनूठे संवेदनशीलता की ओर संकेत करते हैं।

शोधकर्ताओं ने गिनी पिग्स के एक समूह के साथ शुरुआत की, जो एक ऐसी प्रजाति है जिसे इसलिए चुना गया क्योंकि उनके बच्चे जन्म के समय अपेक्षाकृत परिपक्व होते हैं, ठीक मानव शिशुओं की तरह, न कि असहाय और अविकसित। उन्होंने कुछ माताओं में गर्भावस्था के 62वें दिन जन्म को प्रेरित किया, जबकि अन्य को 69 दिनों में स्वाभाविक रूप से प्रसव करने दिया गया, जिससे "प्रीटर्म" (समय से पूर्व) और "टर्म" (पूर्ण अवधि) समूहों के बीच एक स्पष्ट तुलना बनी। प्रीटर्म बच्चों को जीवित रहने के लिए गहन देखभाल दी गई ताकि यह मानव शिशुओं को नवजात इकाइयों में दिए जाने वाले समर्थन की नकल कर सके। जानवरों को नौ महीने बाद वयस्कता तक पहुंचने तक एक जैसे, नियंत्रित वातावरण में पाला गया। इस चरण में, वैज्ञानिकों ने नर गिनी पिग्स से लीवर के नमूने निकाले ताकि डीएनए का विश्लेषण किया जा सके, जिसमें एक विशिष्ट प्रकार के रासायनिक टैग पर ध्यान केंद्रित किया गया जिसे मिथाइलेशन (methylation) कहा जाता है, जो एक डिमर स्विच की तरह काम करता है, यह निर्धारित करता है कि जीन सक्रिय है या शांत। दीर्घकालिक प्रभावों की और अधिक खोज करने के लिए, उन्होंने मादा गिनी पिग्स के एक अलग समूह में जीन अभिव्यक्ति (gene expression) का भी विश्लेषण किया।

विश्लेषण ने नर गिनी पिग्स में एक चौंकाने वाला अंतर प्रकट किया। समय से पहले जन्मे उन गिनी पिग्स के लीवर में, शोधकर्ताओं ने सैकड़ों स्थान पाए जहां पूर्ण अवधि पर जन्मे जानवरों की तुलना में रासायनिक स्विचों को पलटा गया था। उन्होंने डीएनए पर 743 विशिष्ट स्थान पहचाने जहां मिथाइलेशन का स्तर काफी भिन्न था, और उन्होंने पाया कि 24 बड़े क्षेत्रों में ये परिवर्तन एक साथ केंद्रित थे। ये परिवर्तन जीनोम में यादृच्छिक रूप से बिखरे हुए नहीं थे; वे महत्वपूर्ण चयापचय कार्यों को नियंत्रित करने वाले जीनों में केंद्रित थे। सबसे महत्वपूर्ण खोज एक जीन पर केंद्रित थी जिसे CRY1 कहा जाता है, जो शरीर की सर्कैडियन रिदम (circadian rhythm), या आंतरिक घड़ी के लिए एक मास्टर रेगुलेटर के रूप में कार्य करता है। प्रीटर्म पुरुषों में, यह जीन भारी रूप से मिथाइलेटेड था, एक ऐसी रासायनिक अवस्था जो आमतौर पर इसे शांत करती है। जब शोधकर्ताओं ने जीन की वास्तविक गतिविधि की जांच की, तो उन्होंने पाया कि प्रीटर्म जानवरों में CRY1 mRNA का स्तर काफी कम था। यह सुझाव देता है कि समय से पहले जन्म ने प्रभावी रूप से लीवर की आंतरिक घड़ी की आवाज को कम कर दिया है।

आंतरिक घड़ी का यह व्यवधान संभवतः एक प्रमुख कारण है कि क्यों समय से पहले जन्म का संबंध चयापचय रोग से है। लीवर को यह जानने के लिए एक सटीक दैनिक लय की आवश्यकता होती है कि ऊर्जा कब संग्रहीत करनी है और कब उसे जलाना है। जब CRY1 जीन को शांत कर दिया जाता है, तो यह समय तंत्र लड़खड़ा जाता है, जिससे संभावित रूप से एक ऐसा लीवर मिलता है जो रक्त शर्करा और वसा को ठीक से प्रबंध प्रबंधन करने में संघर्ष करता है। अध्ययन ने अन्य जीनों पर भी प्रकाश डाला जो प्रीटर्म पुरुषों में परिवर्तित हो गए थे। इनमें से कुछ जीन वसा को तोड़ने के लिए जिम्मेदार हैं, जबकि अन्य कोशिका को अपने ही क्षतिग्रस्त हिस्सों को पुनर्चक्रित करने या ऑक्सीडेटिव तनाव से बचाने में मदद करते हैं। यह तथ्य कि ये परिवर्तन जन्म के नौ महीने बाद वयस्कता तक बने रहे, यह दर्शाता है कि लीवर को स्थायी रूप से पुन: प्रोग्राम (reprogrammed) कर दिया गया था। शरीर ने प्रारंभिक आगमन के अनुकूल होने के लिए अपने स्वयं के निर्देशों को फिर से लिखकर अनुकूलन किया था, लेकिन इस अनुकूलन के साथ एक कीमत भी आई: एक ऐसा लीवर जो जीवन में बाद में चयापचय चुनौतियों के प्रति कम लचीला है।

दिलचस्प बात यह है कि जब शोधकर्ताओं ने उसी समय पैदा हुई वयस्क मादाओं के लीवर में जीन अभिव्यक्ति का विश्लेषण किया, तो उन्हें प्रीटर्म और टर्म समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं मिला। यह लिंग-विशिष्ट अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह अक्सर मानव चिकित्सा में देखे जाने वाले पैटर्न को दर्शाता है, जहाँ पुरुष और महिलाएं शुरुआती जीवन की प्रतिकूलता के बाद बहुत अलग स्वास्थ्य परिणाम प्राप्त कर सकते हैं। यह सुझाव देता है कि पुरुष लीवर समय से पहले जन्म के तनाव के प्रति विशेष रूप से संवेदनशील हो सकता है, शायद इस कारण से कि पुरुष हार्मोन इन एपिजेनेटिक स्विचों के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि हालांकि उन्होंने डीएनए में कई परिवर्तन पाए, लेकिन हर परिवर्तन के परिणामस्वरूप जीन गतिविधि में दृश्य बदलाव नहीं हुआ, जो अपेक्षित है क्योंकि कोशिका के पास नियंत्रण के कई स्तर होते हैं। हालांकि, पुरुषों में CRY1 mRNA में निरंतर कमी ने शुरुआती घटना और दीर्घकालिक जैविक परिणाम के बीच एक स्पष्ट, ठोस कड़ी प्रदान की।

अध्ययन यह दावा नहीं करता है कि इसने इस पहेली को पूरी तरह से सुलझा लिया है कि क्यों समय से पहले जन्म बीमारी का कारण बनता है, न ही यह सुझाव देता है कि इन निष्कर्षों को मानव उपचार में तुरंत लागू किया जा सकता है। इसके बजाय, यह पहला प्रत्यक्ष प्रमाण प्रदान करता है कि लीवर स्वयं पुरुषों में समय से पहले जन्म की आणविक स्मृति रखता है। CRY1 को एक केंद्रीय खिलाड़ी के रूप में पहचान कर, शोधकर्ताओं ने भविष्य के अनुसंधान के लिए एक विशिष्ट लक्ष्य प्रदान किया है। वे प्रस्ताव करते हैं कि लीवर में सर्कैडियन रिदम का व्यवधान एक संभावित तंत्र है जो जन्म के आघात को वयस्कता में मधुमेह या फैटी लीवर रोग जैसी स्थितियों के जोखिम से जोड़ता है। यह कार्य इस बात पर जोर देता है कि जीवन के शुरुआती दौर के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया केवल एक अस्थायी समायोजन नहीं है, बल्कि अंगों के कार्य करने के तरीके का एक मौलिक पुनर्गठन है। पहली बार, वैज्ञानिकों ने देखा है कि शरीर के एक प्रमुख चयापचय अंग में विशिष्ट रासायनिक परिवर्तन कैसे होते हैं जो प्रारंभिक घटना के बहुत बाद तक बने रहते हैं, जो यह समझने का एक नया तरीका प्रदान करता है कि जीवन के शुरुआती दिन कैसे जीवन भर गूँज सकते हैं।