Genome-wide DNA methylation analysis of the liver in adult guinea pigs born preterm and term highlights the importance Cry1 and circadian rhythm in males

La vita inizia con una delicata negoziazione tra un organismo in via di sviluppo e il suo ambiente. Quando un bambino arriva troppo presto, questa negoziazione viene interrotta e il corpo deve adattarsi a un mondo che non era ancora pronto ad affrontare. Gli scienziati sanno da tempo che nascere prematuramente aumenta il rischio di problemi di salute in seguito, come malattie cardiache e disturbi metabolici. Per anni, la teoria prevalente è stata che questi rischi siano scritti nel manuale di istruzioni del corpo attraverso un processo chiamato epigenetica. Pensate all'epigenetica come a un insieme di interruttori chimici che si trovano sopra i nostri geni, accendendoli o spegnendoli senza cambiare il codice sottostante stesso. Questi interruttori possono essere azionati dalle esperienze della prima infanzia, programmando efficacementamente il corpo su come funzionerà decenni dopo. Sebbene i ricercatori abbiano trovato prove del fatto che questi interruttori vengano azionati nei campioni di sangue, il fegato — un organo centrale per la gestione dell'energia e del metabolismo — è rimasto un mistero perché è difficile da studiare negli esseri umani viventi.

Un team di ricercatori ha ora guardato direttamente a questo organo nascosto, utilizzando un modello animale accuratamente progettato per scoprire come un inizio prematuro cambi il panorama molecolare del fegato. Studiando porcellini d'India adulti, una specie che si sviluppa nell'utero in modo simile ai neonati umani, gli scienziati sono stati in grado di esaminare il tessuto epatico di animali nati precocemente rispetto a quelli nati a termine. Hanno scoperto che nascere prematuramente lascia un segno permanente sul DNA del fegato nei maschi, alterando specificamente gli interruttori chimici che controllano il modo in cui i geni vengono letti. Questi cambiamenti non erano casuali; si concentravano attorno ai geni che gestiscono l'orologio interno del corpo, il modo in cui brucia i grassi e il modo in cui elimina le cellule danneggiate. Ancora più importante, lo studio ha scoperto che questi effetti erano specifici dei maschi, indicando una vulnerabilità unica nel modo in cui i fegati maschili rispondono allo stress della prima infanzia.

I ricercatori sono partiti con un gruppo di porcellini d'India, una specie scelta perché i loro piccoli sono relativamente maturi alla nascita, proprio come i neonati umani, piuttosto che indifesi e non sviluppati. Hanno indotto il parto in alcune madri al 62° giorno di gravidanza, mentre altre sono state lasciate partorire naturalmente al 6_o giorno, creando un chiaro confronto tra i gruppi "pretermine" e "a termine". I neonati pretermine hanno ricevuto cure intensive per garantire la loro sopravvivenza, rispecchiando il supporto dato ai neonati umani nelle unità neonatali. Gli animali sono stati poi allevati in ambienti identici e controllati fino all'età adulta, nove mesi dopo. A questo stadio, gli scienziati hanno rimosso campioni di fegato da porcellini d'India maschi per analizzare il DNA, concentrandosi su un tipo specifico di etichetta chimica chiamata metilazione, che agisce come un interruttore a luminosità variabile per i geni, determinando se un gene sia attivo o silente. Per esplorare ulteriormente gli effetti a lungo termine, hanno anche analizzato l'espressione genica in un gruppo separato di porcellini d'India femmine.

L'analisi ha rivelato una differenza sorprendente nei porcellini d'India maschi. Nei fegati di quelli nati prematuramente, i ricercatori hanno trovato centinaia di punti in cui gli interruttori chimici erano stati azionati rispetto agli animali nati a termine. Hanno identificato 743 punti specifici sul DNA dove i livelli di metilazione erano significativamente diversi e hanno trovato 24 regioni più ampie dove questi cambiamenti erano raggruppati. Questi cambiamenti non erano sparsi casualmente attraverso il genoma; erano concentrati in geni che controllano funzioni metaboliche critiche. Il reperto più significativo riguardava un gene chiamato CRY1, che agisce come un regolatore principale per il ritmo circadiano, ovvero l'orologio interno. Nei soggetti pretermine maschi, questo gene era pesantemente metilato, uno stato chimico che tipicamente lo silenzia. Quando i ricercatori hanno controllato l'effettiva attività del gene, hanno scoperto che i livelli di mRNA di CRY1 erano significativamente inferiori negli animali pretermine. Ciò suggerisce che la nascita prematura abbia effettivamente abbassato il volume dell'orologio interno del fegato.

Questa interruzione dell'orologio interno è probabilmente una ragione chiave per cui la nascita prematura è collegata alle malattie metaboliche. Il fegato si affida a un ritmo quotidale preciso per sapere quando immagazzinare l'energia e quando bruciarla. Quando il gene CRY1 viene silenziato, questo meccanismo di temporizzazione vacilla, portando potenzialmente a un fegato che fatica a gestire correttamente zuccheri nel sangue e grassi. Lo studio ha anche evidenziato altri geni che sono stati alterati nei maschi pretermine. Alcuni di questi geni sono responsabili della scomposizione dei grassi, mentre altri aiutano la cellula a riciclare le proprie parti danneggiate o a proteggersi dallo stress ossidativo. Il fatto che questi cambiamenti siano persistiti fino all'età adulta, nove mesi dopo la nascita, indica che il fegato era stato riprogrammato permanentemente. Il corpo si era adattato all'arrivo precoce riscrivendo le proprie istruzioni, ma questa adattamento aveva un costo: un fegato meno resiliente alle sfide metaboliche in età adulta.

Interessante è che, quando i ricercatori hanno analizzato l'espressione genica nei fegati di femmine adulte nate negli stessi periodi, non hanno trovato differenze significative tra i gruppi pretermine e a termine. Questa differenza specifica per sesso è cruciale perché rispecchia ciò che si vede spesso nella medicina umana, dove maschi e femmine possono avere esiti di salute molto diversi a seguito di avversità nella prima infanzia. Suggerisce che il fegato maschile possa essere unicamente sensibile allo stress di nascere in anticipo, forse a causa di come gli ormoni maschili interagiscono con questi interruttori epigenetici. I ricercatori hanno anche notato che, sebbene avessero trovato molti cambiamenti nel DNA, non ogni cambiamento ha portato a uno spostamento visibile nell'attività genica, il che è previsto poiché la cellula ha molti livelli di controllo. Tuttavia, la riduzione costante dell'mRNA di CRY1 nei maschi ha fornito un collegamento chiaro e concreto tra l'evento iniziale e la conseguenza biologica a lungo termine.

Lo studio non sostiene di aver risolto l'intero enigma del perché la nascita prematura porti a malattie, né suggerisce che queste scoperte possano essere immediatamente applicate al trattamento umano. Invece, fornisce la prima prova diretta che il fegato stesso porta una memoria molecolare di una nascita prematura nei maschi. Identificando CRY1 come un attore centrale, i ricercatori hanno offerto un bersaglio specifico per indagini future. Essi propongono che la perturbazione del ritmo circadiano nel fegato sia un meccanismo plausibile che collega il trauma della nascita precoce al rischio di sviluppare condizioni come il diabete o la steatosi epatica in età adulta. Il lavoro sottolinea che la risposta del corpo alla prima infanzia non è solo un adattamento temporaneo, ma una ristrutturazione fondamentale di come funzionano gli organi. Per la prima volta, gli scienziati hanno visto i cambiamenti chimici specifici in un importante organo metabolico che persistono molto tempo dopo l'evento iniziale, offrendo un nuovo modo per comprendere come i primi giorni di vita possano riecheggiare per tutta la vita.