Distinct structural mechanisms drive gain-of-function activation of TMEM16E in gnathodiaphyseal dysplasia
यह अध्ययन प्रकट करता है कि नैथोडायोफिसियल डिसप्लेसिया (gnathodiaphyseal dysplasia) से जुड़े गेन-ऑफ-फंक्शन म्यूटेशन G503E और R582I, समान कार्यात्मक फेनोटाइप के बावजूद, अलग-अलग संरचनात्मक तंत्रों के माध्यम से TMEM16E को सक्रिय करते हैं—क्रमशः TM3–TM4 इंटरफेस को बाधित करके और एक एक्स्ट्रासेलुलर लूप नेटवर्क को पुनर्गठित करके।
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हमारे शरीर की कोशिकाओं के भीतर, प्रोटीन का एक परिवार द्वारपाल और मिश्रणकर्ता (मिक्सर) के रूप में कार्य करता है, जो आयनों को स्थानांतरित करने और कोशिका झिल्ली के वसायुक्त निर्माण खंडों को इधर-उडर करने के लिए कैल्शियम संकेतों पर प्रतिक्रिया देता है। इस परिवार का एक विशिष्ट सदस्य, जिसे TMEM16E के रूप में जाना जाता है, हमारी मांसपेशियों और हड्डियों के स्वास्थ्य के लिए महत्वपूर्ण है। जब यह प्रोटीन सही ढंग से कार्य करता है, तो यह क्षतिग्रस्त कोशिका सतहों की मरम्मत करने में मदद करता है और यह सुनिश्चित करता है कि नए वसा झिल्ली की परतों में समान रूप से वितरित हों। हालाँकि, जब इस प्रोटीन के निर्माण के निर्देशों को आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) द्वारा बदल दिया जाता है, तो इसके परिणाम गंभीर हो सकते हैं। कुछ परिवर्तन मांसपेशियों को कमजोर और क्षीण कर देते हैं, जबकि अन्य 'ग्नाथोडायफिसियल डिसप्लेसिया' नामक एक दुर्लभ स्थिति का कारण बनते हैं, जो एक विकार है जिससे जबड़ा और लंबी हड्डियाँ भंगुर होकर टूटने के प्रति संवेदनशील हो जाती हैं। वर्षों तक, वैज्ञानिक समझते थे कि ये रोग प्रोटीन के ठीक से काम न करने से जुड़े थे, लेकिन वे यह नहीं जानते थे कि सामान्य अवस्था में यह प्रोटीन वास्तव में कैसे कार्य करता है या विशिष्ट उत्परिवर्तन इसे कैसे अनियंत्रित कर देते हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब इस रहस्य को सुलझाने के लिए इस प्रोटीन की संरचना को सीधे देखा है। अणुओं को उनके परमाणु आकार को प्रकट करने के लिए समय में स्थिर करने वाली शक्तिशाली इमेजिंग तकनीक का उपयोग करते हुए, उन्होंने प्रोटीन का मानचित्रण तब किया जब वह विश्राम की स्थिति में था और तब भी जब वह कैल्शियम से जुड़ा हुआ था। उन्होंने हड्डी के विकार का कारण बनने वाले दो विशिष्ट उत्परिवर्तनों का भी परीक्षण किया ताकि यह देख सकें कि वे प्रोटीन के आकार को कैसे बदलते हैं। परिणामों से पता चला कि यह प्रोटीन अपने रिश्तेदारों से अलग व्यवहार करता है। जबकि इसी परिवार के अन्य प्रोटीनों को सक्रिय होने के लिए नाटकीय रूप से मुड़ने और झुकने की आवश्यकता होती है, यह वाला पहले से ही तैयार रहता है। इसके कैल्शियम-बाइंडिंग स्थल कैल्शियम के आने से पहले ही बन जाते हैं, और प्रोटीन को सक्रिय होने के लिए अपने आंतरिक हिस्सों को पुनर्गठित करने की आवश्यकता नहीं होती है। इसके बजाय, कैल्शियम बस उस स्थान से जुड़ जाता है जो पहले से ही वहां मौजूद है, हालांकि शोधकर्ताओं ने पाया कि उच्च कैल्शियम स्तर के बावजूद, एक बाइंडिंग स्पॉट अक्सर केवल आंशिक रूप से भरा रहता है।
सबसे आश्चर्यजनक खोज तब हुई जब वैज्ञानिकों ने हड्डी के रोग का कारण बनने वाले दो उत्परिवर्तनों को देखा। दोनों उत्परिवर्तन एक ही खतरनाक परिणाम की ओर ले जाते हैं: प्रोटीन स्थायी रूप से सक्रिय हो जाता है, लिपिड को अस्त-व्यस्त कर देता है और आयनों का संचालन करता है, भले ही उसे विश्राम की स्थिति में होना चाहिए था। लंबे समय से यह माना जाता था कि समान रोगों का कारण बनने वाले उत्परिवर्तन प्रोटीन को एक ही तरह से खराब करेंगे। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने पाया कि ये दो उत्परिवर्तन पूरी तरह से अलग यांत्रिक मार्गों के माध्यम से कार्य करते हैं। एक उत्परिवर्तन, जो कोशिका के बाहर एक लूप में स्थित है, उन कनेक्शनों के नेटवर्क को बाधित करता है जो प्रोटीन के बाहरी लूपों को अपनी जगह पर बनाए रखते हैं। यह व्यवधान कैल्शियम-बाइंडिंग साइट को अधिक आकर्षक बना देता है, जिससे प्रोटीन कैल्शियम को अधिक मजबूती से पकड़ लेता है और सक्रिय रहता है। दूसरा उत्परिवर्तन, जो प्रोटीन के गहरे कोर के भीतर स्थित है, दो आंतरिक हेलिक्स (हेलिक्स) को दूर धकेलता है जो आमतौर पर प्रोटीन को बंद रखते हैं। यह प्रोटीन को एक ऐसे आकार में धकेल देता है जो एक खुले, क्रॉस जैसे खांचे (ग्रूव) के समान होता है, जिससे झिल्ली के पार लिपिड स्वतंत्र रूप से इधर-उधर जा पाते हैं।
यह पुष्टि करने के लिए कि ये संरचनात्मक परिवर्तन गतिविधि की ओर कैसे ले जाते हैं, शोधकर्ताओं ने प्रोटीन को समय के साथ चलते हुए देखने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया। उन्होंने देखा कि वह उत्परिवर्तन जो आंतरिक हेलिक्स को अलग करता है, प्रोटीन को एक स्थिर, खुली अवस्था में रहने देता है जो इसी परिवार के एक अन्य प्रसिद्ध प्रोटीन के सक्रिय रूप के बहुत समान है। इन सिमुलेशन में, खुले खांचे ने लिपिड को गुजरने का मार्ग दिया, जो यह समझाता है कि क्यों यह उत्परिवर्तन इतने मजबूत 'गेन ऑफ फंक्शन' का कारण बनता है। इसके विपरीत, दूसरे उत्परिवर्तन ने प्रोटीन को इस खुले आकार में नहीं धकेला, बल्कि इसे ऐसी स्थिति में रखा जहाँ इसके कैल्शियम से जुड़ने और सक्रिय होने की संभावना अधिक थी। ये निष्कर्ष दर्शाते हैं कि दो अलग-अलग आनुवंशिक त्रुटियां एक ही गंतव्य तक पहुंचने के लिए दो अलग-अलग रास्तों को अपनाकर एक ही रोग का कारण बन सकती हैं। इन अलग-अलग तंत्रों को समझकर, वैज्ञानिकों के पास अब एक स्पष्ट चित्र है कि यह प्रोटीन कैसे कार्य करता है और यह कैसे विफल होता है, जो अंततः प्रत्येक रोगी में बीमारी के विशिष्ट कारण को लक्षित करने वाले उपचारों को डिजाइन करने में मदद कर सकता है।
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