Programmable Deconstruction–Reconstruction Enables Divergent Skeletal Editing of Pyridines into Multisubstituted Benzenes

मॉलिक्यूलर लेगो सेट: आकार बदलना क्यों महत्वपूर्ण है

कल्पना कीजिए कि आप लेगो ब्रिक्स से एक किला बना रहे हैं। आमतौर पर, यदि आप एक अलग प्रकार का किला चाहते हैं, तो आपको उसे पूरी तरह से तोड़कर नए ब्रिक्स के डिब्बे के साथ शुरुआत से शुरू करना पड़ता है। रसायन विज्ञान की दुनिया में, वैज्ञानिक इसी तरह से नई दवाएं या सामग्रियां बनाते थे। वे एक बुनियादी बिल्डिंग ब्लॉक से शुरू करते थे और एक लंबी, उबाऊ प्रक्रिया में एक-एक करके टुकड़े जोड़ते थे। लेकिन क्या होगा अगर आप अपने तैयार किले के बीच में पहुँच सकें, एक एकल ईंट को दूसरे रंग की ईंट से बदल सकें, या एक पूरी दीवार के हिस्से को खिड़की से बदल सकें, वह भी पूरे किले को गिराए बिना?

यह "स्केलेटल एडिटिंग" (skeletal editing) की रोमांचक दुनिया है। यह अणु के मूल ढांचे (backbone)—उन परमाणुओं जो इसे एक साथ थामे रखते हैं—को सर्जिकल तरीके से बदलने की क्षमता के लिए एक फैंसी शब्द है। लंबे समय से, रसायनशास्त्री अणुओं के किनारों को थोड़ा-बहुत बदल सकते थे, लेकिन उनके मूल आकार को बदलना ऐसा था जैसे प्लास्टिक को तोड़े बिना एक वर्ग (square) को वृत्त (circle) में बदलने की कोशिश करना। रसायन विज्ञान में सबसे आम बिल्डिंग ब्लॉक्स में से एक "पिरिडीन" (pyridine) रिंग है, जो पांच कार्बन परमाणुओं और एक नाइट्रोजन परमाणु से बना एक षट्कोण (hexagon) है। यह विटामिन से लेकर जीवन रक्षक दवाओं तक सब कुछ में पाया जाता है। वर्षों तक, वैज्ञानिक केवल उस एकल नाइट्रोजन परमाणु को एक कार्बन परमाणु से बदल पाते थे, जिससे पिरिडीन एक बेंजीन रिंग (छह कार्बन से बना षट्कोण) में बदल जाता था। लेकिन यह एक बहुत ही सीमित तकनीक थी; इसने उन्हें संरचना में केवल एक नया हिस्सा जोड़ने की अनुमति दी। बड़ा सवाल यह था: क्या हम इससे अधिक कर सकते थे? क्या हम बड़े हिस्सों को बदल सकते थे या टुकड़ों को फिर से व्यवस्थित कर सकते थे ताकि जटिल, बहु-रंगीन पैटर्न बनाए जा सकें जिन्हें बनाना पहले असंभव था? यही वह पहेली थी जिसे भारतीय प्रौद्योगिकी संस्थान मद्रास के शोधकर्ताओं ने हल करने का प्रयास किया।

पेपर का बड़ा विचार: एक प्रोग्रामेबल मॉलिक्यूलर मेकओवर

इस शोध पत्र में, माहीउद्दीन बैद्या के नेतृत्व वाली टीम एक "प्रोग्रामेबल डीकंस्ट्रक्शन-रिकंस्ट्रक्शन" (programmable deconstruction–reconstruction) रणनीति पेश करती है। इसे एक पिरिडीन रिंग को खोलने और उसे बेंजीन रिंग में फिर से बनाने के लिए एक जादुई निर्देश मैनुअल के रूप में समझें, लेकिन एक ट्विस्ट के साथ: आप पुनर्निर्माण के दौरान चुन सकते हैं कि आप कौन से नए सजावटी तत्व जोड़ना चाहते हैं।

यह प्रक्रिया दो मुख्य चरणों में काम करती है। पहले, वे पिरिडीन का "डीकंस्ट्रक्शन" (विखंडन) करते हैं। वे नाइट्रोजन युक्त रिंग को लेते हैं और उसे खोल देते हैं, जिससे यह एक लचीली, खुली श्रृंखला वाले अणु (जिसे वे ज़िंक-टाइप इंटरमीडिएट कहते हैं) में बदल जाता है। कल्पना कीजिए कि आप एक कठोर प्लास्टिक रिंग को लेते हैं, उसे खोल देते हैं, और उसे एक मुड़ने वाली, खिंचने वाली पट्टी में बदल देते हैं। यह पट्टी अब पुनर्संयोजन के लिए तैयार है।

जादू दूसरे चरण में होता है: "रिकंस्ट्रक्शन" (पुनर्निर्माण)। शोधकर्ताओं ने पाया कि इस खुली पट्टी में विभिन्न रासायनिक भागीदारों को जोड़कर, वे अणु को अलग-अलग तरीकों से वापस जुड़ने के लिए प्रोग्राम कर सकते हैं।

1. सिंगल-एटम स्वैप (द (5 + 1) ट्रिक)
पहले मार्ग में, वे खाली जगह को भरने के लिए एक नए टुकड़े के रूप में एक रासायनिक पदार्थ "नाइट्रोअल्केन" (nitroalkane) का उपयोग करते हैं। उनके द्वारा चुना गया नाइट्रोअल्केन एक रिमोट कंट्रोल की तरह काम करता है जो अंतिम आकार को निर्धारित करता है:

• यदि वे नाइट्रोमेथेन (nitromethane) का उपयोग करते हैं, तो अणु वापस जुड़कर एक नाइट्रोबेंजीन (एक बेंजीन रिंग जिसके साथ एक नाइट्रो समूह जुड़ा है) बनाता है।
• यदि वे नाइट्रोएथेन (nitroethane) का उपयोग करते हैं, तो अणु एक अलग चाल चलता है, एक नाइट्रोजन को कार्बन से बदल देता है और एक नाइट्रो समूह को खो देता है, जिसके परिणामस्वरूप एक एनिलीन (एक बेंजीन रिंग जिसके साथ एक अमीनो समूह है) प्राप्त होता है।
• यदि वे ब्रोमोनिट्रोमेथेन (bromonitromethane) का उपयोग करते हैं, तो यह तीसरे परिणाम को प्रेरित करता है, जिससे एक नाइट्रोएनिलीन (एक बेंजीन रिंग जिसमें नाइट्रो और अमीनो दोनों समूह हैं) बनता है।

पेपर दिखाता है कि यह केवल एक सिद्धांत नहीं है; उन्होंने दर्जनों अलग-अलग शुरुआती सामग्रियों के साथ इसका परीक्षण किया। उन्होंने विभिन्न पिरिडाइन्स को इन नए बेंजीन उत्पादों में सफलतापूर्वक बदला, जिनका यील्ड (yield) 56% से 94% के बीच रहा। उदाहरण के लिए, मददगार रसायन के रूप में मॉर्फोलिन (morpholine) का उपयोग करने पर नाइट्रोबेंजीन उत्पाद के लिए 94% का यील्ड मिला। उन्होंने जटिल, वास्तविक दुनिया के ड्रग फ्रैगमेंट्स (जैसे दवाओं VU6001966 और JKT-853 के हिस्से) पर भी इसका परीक्षण किया और उन्हें सफलतापूर्वक नए संस्करणों में बदला, जिनका यील्ड 78% और 83% रहा। यह साबित करता है कि यह विधि साधारण लैब उदाहरणों के बजाय जटिल, उलझे हुए अणुओं पर काम करने के लिए पर्याप्त मजबूत है।

2. एटम-पेयर स्वैप (द (4 + 2) ट्रिक)
शोधकर्ता केवल एकल-परमाणु बदलने तक ही नहीं रुके। उन्होंने महसूस किया कि खुली पट्टी (ज़िंक इंटरमीडिएट) एक अलग प्रकार की प्रतिक्रिया के लिए "ट्रैम्पोलिन" के रूप में भी कार्य कर सकती है। केवल एक टुकड़ा जोड़ने के बजाय, उन्होंने स्ट्रिप को एक "डाईन" (diene - एक विशिष्ट प्रकार का रासायनिक आकार) के रूप में माना और इसे एक एल्काइन (alkyne - एक ट्रिपल-बॉन्डेड कार्बन श्रृंखला) या एक "बेंजीन" (benzyne - एक अत्यधिक प्रतिक्रियाशील बेंजीन अंश) से टकराया।

इससे एक (4 + 2) एनुलेशन (annulation) हुआ, जो एक फैंसी तरीका है यह कहने का कि स्ट्रिप के चार परमाणु नए साथी के दो परमाणुओं के साथ जुड़कर एक बिल्कुल नया रिंग बनाते हैं।

• जब उन्होंने डाइमिथाइल एसिटिलीनडाइकार्बोक्सिलेट (DMAD) का उपयोग किया, तो उन्होंने बेंज़ैल्डिहाइड (बेंजीन रिंग जिसमें एक एल्डिहाइड समूह है) का निर्माण किया। उन्होंने विभिन्न सबस्ट्रेट्स के लिए 59% से 78% के बीच यील्ड प्राप्त किया।
• जब उन्होंने एक बेंजीन प्रिकर्सर (benzyne precursor) का उपयोग किया, तो उन्होंने नैफ्थैल्डिहाइड (दो फ्यूज्ड बेंजीन रिंग जिनमें एक एल्डिहाइड समूह है) का निर्माण किया।

यहाँ सबसे रोमांचक खोज यह है कि वे इन जटिल आकारों को सीधे पिरिडाइन्स से बना सकते थे, जो पहले बहुत कठिन था। उन्होंने X-ray क्रिस्टलोग्राफी का उपयोग करके इनमें से एक नए अणु (कंपाउंड 10r) की संरचना की भी पुष्टि की, जिससे यह साबित हुआ कि उन्होंने वास्तव में क्या बनाया है।

भविष्य के लिए इसका क्या अर्थ है

यह पेपर स्पष्ट रूप से इस विचार को खारिज करता है कि यह प्रक्रिया केवल सरल, एकल-परमाणु स्वैप तक सीमित है। सिंगल-एटम और एटम-पेयर दोनों मार्गों का प्रदर्शन करके, लेखक दिखाते हैं कि "रिकंस्ट्रक्शन" चरण पूरी तरह से प्रोग्रामेबल है। उन्होंने यह भी दिखाया कि यह विधि सरल परिस्थितियों (जैसे टोल्यूनि में 60°C या 80°C पर गर्म करना) के तहत काम करती है और इसके लिए जटिल, बहु-चरणीय सेटअप की आवश्यकता नहीं होती है।

महत्वपूर्ण रूप से, पेपर इस बात पर प्रकाश डालता है कि यह विधि बेंजीन रिंग पर रासायनिक समूहों के ऐसे पैटर्न बना सकती है जिन्हें पारंपरिक तरीकों से बनाना बहुत कठिन है। उदाहरण के लिए, वे आसानी से "मेटा" (meta) और "पारा" (para) नाइट्रो-एरीन (रिंग पर समूहों की विशिष्ट व्यवस्था) बना सके, जिन्हें बनाना रसायनशास्त्रियों के लिए आमतौर पर सिरदर्द होता है। उन्होंने यह भी प्रदर्शित किया कि यह विधि "कीमोसेलेक्टिव" (chemoselective) है, जिसका अर्थ है कि यदि आपके पास दो पिरिडीन रिंग वाला एक अणु है, तो आप दूसरे को छुए बिना केवल एक को संपादित करने का विकल्प चुन सकते हैं।

लेखक इसे हर दवा के लिए एक तैयार उत्पाद के बजाय एक नए "प्लेटफ़ॉर्म" या "रणनीति" के रूप में प्रस्तुत करने में सावधानी बरतते हैं। वे दिखाते हैं कि यह भारी समूहों और जटिल ड्रग-लाइक संरचनाओं सहित व्यापक रेंज के सबस्ट्रेट्स पर काम करता है, लेकिन वे यह दावा नहीं करते कि यह रसायन विज्ञान की हर समस्या को हल करता है। इसके बजाय, वे एक सामान्य ब्लूप्रिंट प्रदान करते हैं: एक पिरिडीन लें, उसे खोलें, अपने "प्रोग्रामिंग" पार्टनर (नाइट्रोअल्केन या एल्काइन) को चुनें, और उसे एक विशिष्ट, बहु-प्रतिस्थापित बेंजीन में फिर से बनाएं।

संक्षेप में, यह पेपर सुझाव देता है कि अब हम पिरिडाइन्स को केवल स्थिर बिल्डिंग ब्लॉक्स के रूप में नहीं, बल्कि प्रोग्रामेबल टेम्पलेट्स के रूप में मान सकते हैं। हम उन्हें कैसे तोड़ते हैं और हम क्या वापस जोड़ते हैं, इसे नियंत्रित करके, हम विविध, जटिल अणुओं का एक विशाल संग्रह तेजी से तैयार कर सकते हैं। यह ड्रग डिस्कवरी (दवा की खोज) के लिए गेम-चेंजर हो सकता है, जिससे वैज्ञानिकों को किसी अणु के कई अलग-अलग संस्करणों का तेजी से परीक्षण करने की अनुमति मिलेगी ताकि यह देखा जा सके कि कौन सा सबसे अच्छा काम करता है, बिना प्रत्येक को शून्य से बनाने के। यह कार्य "स्केलेटल एडिटिंग" के क्षेत्र में एक महत्वपूर्ण कदम के रूप में प्रस्तुत किया गया है, जो एक कभी कठिन रासायनिक ट्रिक को एक विश्वसनीय, बहुमुखी उपकरण में बदल देता है।