Programmable Deconstruction–Reconstruction Enables Divergent Skeletal Editing of Pyridines into Multisubstituted Benzenes

분자 레고 세트: 모양을 바꾸는 것이 왜 중요한가

당신이 레고 브릭으로 성을 쌓고 있다고 상상해 보세요. 보통 다른 종류의 성을 만들고 싶다면, 전체를 다 해체하고 새로운 브릭 상자를 가져와서 처음부터 다시 시작해야 합니다. 화학의 세계에서 과학자들이 새로운 의약품이나 재료를 만드는 방식도 이와 같았습니다. 그들은 기본적인 빌딩 블록에서 시작하여 하나씩 조각을 추가하는 길고 지루한 과정을 거쳤습니다. 하지만 만약 완성된 성의 중간 부분에 손을 뻗어, 전체를 무너뜨리지 않고도 단 하나의 브릭을 다른 색깔로 바꾸거나, 벽면 전체를 창문 섹션으로 교체할 수 있다면 어떨까요?

이것이 바로 "골격 편집(skeletal editing)"이라는 흥미로운 세계입니다. 이는 분자의 뼈대, 즉 그것을 지탱하는 원자들을 외과 수술하듯 정교하게 변경하는 능력을 일컫는 멋진 용어입니다. 오랫동안 화학자들은 분자의 가장자리를 미세하게 조정할 수는 있었지만, 핵심 형태를 바꾸는 것은 마치 플라스틱을 부수지 않고 사각형을 원으로 바꾸려는 시도처럼 불가능에 가까웠습니다. 화학에서 가장 흔한 빌딩 블록 중 하나는 5개의 탄소 원자와 1개의 질소 원자로 이루어진 육각형인 "피리딘(pyridine)" 고리입니다. 이는 비타민부터 생명을 구하는 약물에 이르기까지 모든 곳에서 발견됩니다. 수년 동안 과학자들은 그 단일 질소 원자를 탄소 원자로 교체하여 피리딘을 벤젠 고리(6개의 탄소로 이루어진 육각형)로 바꾸는 것만 가능했습니다. 하지만 이는 매우 제한적인 기술이었으며, 구조에 단 하나의 새로운 조각만을 추가할 수 있게 해주었습니다. 큰 질문은 이것이었습니다. 더 많은 것을 할 수 있을까? 더 큰 덩어리를 교체하거나 조각들을 재배열하여, 이전에는 구축이 불가능했던 복잡하고 다채로운 패턴을 만들어낼 수 있을까? 이것이 바로 인도 공과대학교 마드라스(IIT Madras)의 연구진이 해결하고자 했던 퍼즐입니다.

논문의 핵심 아이디어: 프로그래밍 가능한 분자 메이크오버

이 논문에서 마히우딘 바이디아(Mahiuddin Baidya)가 이끄는 팀은 "프로그래밍 가능한 해체-재구성(programmable deconstruction–reconstruction)" 전략을 소개합니다. 이것을 피리딘 고리를 해체하여 벤젠 고리로 재구축하되, 재구축하는 동안 어떤 새로운 장식을 추가할지 정확히 선택할 수 있는 마법의 설명서라고 생각하면 됩니다.

이 과정은 크게 두 단계로 작동합니다. 먼저, 그들은 피리딘을 "해체(deconstruct)"합니다. 그들은 질소를 포함한 고리를 가져와 이를 깨뜨려 유연한 개방형 사슬 분자(그들은 이를 Zincke형 중간체라고 부릅니다)로 만듭니다. 딱딱한 플라스틱 고리를 집어 들어 펼친 뒤, 구부러지고 늘어나는 띠 형태로 만드는 것을 상상해 보세요. 이제 이 띠는 다시 조립될 준비가 되었습니다.

마법은 두 번째 단계인 "재구성(reconstruction)"에서 일어납니다. 연구진은 이 열린 띠에 서로 다른 화학적 파트너를 추가함으로써, 분자가 다양한 방식으로 다시 결합하도록 프로그래밍할 수 있다는 것을 발견했습니다.

1. 단일 원자 교체 ( (5 + 1) 기법 )
첫 번째 경로에서, 그들은 새로운 조각을 끼워 넣기 위해 "니트로알칸(nitroalkane)"이라는 화학 물질을 사용합니다. 선택하는 니트로알칸의 종류는 최종 형태를 결정하는 리모컨 역할을 합니다:

• 만약 **니트로메탄(nitromethane)**을 사용하면, 분자는 니트로벤젠(니트로기가 붙은 벤젠 고리)을 형성하며 다시 결합합니다.
• 만 만약 **니트로에탄(nitroethane)**을 사용하면, 분자는 질소를 탄소로 바꾸고 니트로기를 잃는 다른 동작을 수행하여, 아닐린(아미노기가 붙은 벤젠 고리)을 생성합니다.
• 만약 **브로모니트로메탄(bromonitromethane)**을 사용하면, 세 번째 결과가 유발되어 니트로아닐린(니트로기와 아미노기가 모두 붙은 벤젠 고리)을 만들어냅니다.

논문은 이것이 단순한 이론이 아님을 보여줍니다. 그들은 수십 가지의 서로 다른 출발 물질로 테스트를 진행했습니다. 그들은 다양한 피리딘을 이러한 새로운 벤젠 생성물로 성공적으로 변환했으며, 수율은 56%에서 94% 사이였습니다. 예를 들어, 모르폴린(morpholine)을 보조 화학 물질로 사용했을 때 니트로벤젠 생성물에 대해 **94%**의 수율을 얻었습니다. 그들은 심지어 복잡한 실제 약물 파편(VU60019966 및 JKT-853 약물의 일부)에도 이 방법을 테스트하여 각각 **78%**와 **83%**의 수율로 새로운 버전으로 변환하는 데 성공했습니다. 이는 이 방법이 단순한 실험실 예시뿐만 아니라 지저분하고 복잡한 분자에도 적용될 수 있을 만큼 견고하다는 것을 증명합니다.

2. 원자 쌍 교체 ( (4 + 2) 기법 )
연구진은 단일 원자 교체에 머무르지 않았습니다. 그들은 열린 띠(Zincke 중간체)가 다른 종류의 반응을 위한 트램펄린 역할을 할 수 있다는 것을 깨달았습니다. 단순히 한 조각을 끼워 넣는 대신, 그들은 이 띠를 "디엔(diene, 특정 유형의 화학적 형태)"으로 취급하여 알카인(triple-bonded carbon chain) 또는 "벤진(benzyne, 초반응성 벤젠 파편)"과 충돌시켰습니다.

이는 **(4 + 2) 부가 환화 반응(annulation)**을 일으켰는데, 이는 띠에서 온 4개의 원자가 새로운 파트너의 2개 원자와 결합하여 완전히 새로운 고리를 구축하는 것을 의미합니다.

• **디메틸 아세틸렌디카르복실레이트(DMAD)**를 사용했을 때, 그들은 벤즈알데히드(알데히드 그룹이 붙은 벤젠 고리)를 구축했습니다. 그들은 다양한 기질에 대해 59%에서 78% 사이의 수율을 달atos했습니다.
• **벤진 전구체(benzyne precursor)**를 사용했을 때는, 나프탈데히드(두 개의 융합된 벤젠 고리와 알데히드 그룹)를 구축했습니다.

여기서 가장 흥激한 발견 중 하나는, 그들이 피리딘으로부터 이러한 복잡한 형태를 직접 구축할 수 있었다는 점입니다. 이는 이전에는 매우 어려웠던 일입니다. 그들은 또한 X선 결정학(X-ray crystallography)을 사용하여 이 새로운 분자 중 하나(화합물 10r)의 구조를 확인하여, 자신들이 정확히 무엇을 구축했는지 입증했습니다.

이것이 미래에 갖는 의미

이 논문은 이 과정이 단순한 단일 원자 교체에 국한되지 않는다는 점을 명시적으로 밝히고 있습니다. 단일 원자 및 원자 쌍 경로를 모두 보여줌으로써, 저자들은 "재구성" 단계가 완전히 프로그래밍 가능하다는 것을 보여주었습니다. 또한 이 방법이 단순한 조건(예: 톨루엔에서 60°C 또는 80°C로 가열) 하에서 작동하며, 복잡한 다단계 설정이 필요하지 않다는 것을 보여주었습니다.

결정적으로, 이 논문은 이 방법이 전통적인 방식으로는 만들기 매우 어려운 벤젠 고리 상의 화학적 그룹 패턴을 생성할 수 있음을 강조합니다. 예를 들어, 그들은 일반적으로 화학자들이 생산하기 까다로워하는 "메타(meta)" 및 "파라(para)" 니트로-아렌(특정 배열의 그룹들)을 쉽게 만들 수 있었습니다. 또한 그들은 이 방법이 "화학 선택적(chemoselective)"임을 입증했는데, 이는 만약 분자에 두 개의 피리딘 고리가 있다면, 다른 하나를 건드리지 않고 원하는 것 하나만 골라 편집할 수 있음을 의미합니다.

저자들은 이 작업을 모든 약물을 위한 완성된 제품이라기보다 새로운 "플랫폼" 또는 "전략"으로 제시하는 데 신중을 기했습니다. 그들은 이 방법이 부피가 큰 그룹과 복잡한 약물 구조를 포함한 광범위한 기질에 작동함을 보여주었지만, 모든 화학 문제를 해결한다고 주장하지는 않습니다. 대신, 그들은 일반적인 청사진을 제공합니다: 피리딘을 가져와서, 그것을 열고, 당신의 "프로그래밍" 파트너(니트로알칸 또는 알카인)를 선택한 다음, 그것을 특정 다치 치환 벤젠으로 재구축하십시오.

요약하자면, 이 논문은 우리가 이제 피리딘을 정적인 빌딩 블록이 아니라 프로그래밍 가능한 템플릿으로 다룰 수 있음을 시사합니다. 우리가 그것을 어떻게 부수고 무엇을 다시 추가할지를 제어함으로써, 다양하고 복잡한 분자 라이브러리를 빠르게 생성할 수 있습니다. 이는 약물 발견 분야에서 게임 체인저가 될 수 있으며, 과학자들이 각 구조를 처음부터 다시 만들 필요 없이, 어떤 것이 가장 효과적인지 확인하기 위해 하나의 분자에 대한 다양한 버전을 빠르게 테스트할 수 있게 해줄 것입니다. 이 연구는 "골격 편집"의 중요한 진전으로 제시되며, 한때 어려웠던 화학적 기술을 신뢰할 수 있고 다재다능한 도구로 탈바꿈시켰습니다.