Invasive lobular carcinoma uncovers mobilized yet dysfunctional immunity driven by tumor-stroma crosstalk and antigen presentation defects
यह अध्ययन प्रकट करता है कि उच्च प्रतिरक्षा घुसपैठ और साइटोटॉक्सिक टी कोशिकाओं के साथ स्थानिक निकटता के बावजूद, इनवेसिव लोबुलर कार्सिनोमा दोषपूर्ण एंटीजन प्रस्तुति और इम्यूनोरेगुलेटरी कैंसर-एसोसिएटेड फाइब्रोब्लास्ट द्वारा संचालित एक इम्यूनोसप्रेसिव माइक्रोएन्वायरमेंटमेंट के कारण इम्यूनोथेरेपी प्रतिरोध प्रदर्शित करता है, जो यह सुझाव देता है कि इन फाइब्रोब्लास्ट को लक्षित करने से उपचार की प्रभावकारिता बढ़ सकती है।
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स्तन कैंसर कोई एक एकल बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक का अपना व्यवहार और उपचार के प्रति अपनी प्रतिक्रिया होती है। इनमें से, 'इनवेसिव लोबुलर कार्सिनोमा' (invasive lobular carcinoma) नामक एक विशिष्ट प्रकार अक्सर डॉक्टरों के लिए एक पहेली पेश करता है। स्तन कैंसर के अधिक सामान्य रूप के विपरीत, जो एक स्पष्ट गांठ बनाने की प्रवृत्ति रखता है, यह संस्करण कोशिकाओं की एक एकल-फाइल लाइन के रूप में ऊतकों में फैलता है, जिससे इसे पहचानना और मानक उपचारों के साथ इलाज करना कठिन हो जाता है। वर्षों से, शोधकर्ता इस रहस्य को खोलने की कोशिश कर रहे हैं कि क्यों इम्यूनोथेरेपी—एक ऐसा उपचार जो शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर से लड़ने के लिए प्रशिक्षित करता है—कुछ रोगियों के लिए चमत्कार करती है लेकिन दूसरों के लिए विफल हो जाती है। प्रतिरक्षा प्रणाली कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और नष्ट करने के लिए टी-कोशिकाओं (T cells) जैसी विशिष्ट कोशिकाओं पर निर्भर करती है। हालांकि, कई मामलों में, ये सैनिक घटनास्थल पर तो पहुँच जाते हैं लेकिन हमला करने में विफल रहते हैं, जिससे ट्यूमर अनियंत्रित रूप से बढ़ता रहता है। इनवेसिव लोबुलर कार्सिनोमा में यह क्यों होता है, इसे समझना महत्वपूर्ण है, क्योंकि यह महिलाओं की एक बड़ी संख्या को प्रभावित करता है और वर्तमान में प्रतिरक्षा-आधारित उपचारों के लिए बहुत कम सफल विकल्प प्रदान करता है।
मार्सिले, फ्रांस के इंस्टिट्यूट पाओली-कलमेट (Institut Paoli-Calmettes) के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन ट्यूमर के भीतर सूक्ष्म दुनिया को करीब से देखकर इस रहस्य को सुलझाने का प्रयास किया। उन्होंने हार्मोन द्वारा संचालित कैंसर वाले लेकिन HER2 प्रोटीन के प्रति प्रतिक्रिया न देने वाले रोगियों पर ध्यान केंद्रित करते हुए, इनवेसिव लोबुलर कार्सिनॉमा की तुलना अधिक सामान्य इनवेसिव डक्टल कार्सिनोमा के प्रतिरक्षा वातावरण से की। उन्नत जेनेटिक सीक्वेंसिंग और विस्तृत इमेजिंग के संयोजन का उपयोग करते हुए, उन्होंने हजारों नमूनों की जांच की ताकि यह देखा जा सके कि वास्तव में कौन सी कोशिकाएं मौजूद थीं, वे कहाँ स्थित थीं, और वे क्या कर रही थीं। उनका लक्ष्य यह समझना था कि क्यों प्रतिरक्षा प्रणाली, जो इन ट्यूमर में मौजूद प्रतीत होती थी, प्रभावी ढंग से कैंसर को नष्ट नहीं कर पा रही थी।
शोधकर्ताओं ने एक आश्चर्यजनक विरोधाभास की खोज की। जब उन्होंने ट्यूमर में प्रतिरक्षा कोशिकाओं की संख्या को देखा, तो उन्होंने पाया कि इनवेसिव लोबुलर कार्सिनोमा वास्तव में उनमें काफी समृद्ध था। वास्तव में, इन ट्यूमर में साइटोटॉक्सिक टी-कोशिकाएं (cytotoxic T cells)—जो कैंसर को मारने के लिए डिज़ाइन किए गए सैनिक हैं—के साथ-साथ संगठित संरचनाएं भी मौजूद थीं जो प्रतिरक्षा प्रणाली के लिए प्रशिक्षण शिविरों के समान हैं। अन्य प्रकार के कैंसर में, ऐसी मजबूत प्रतिरक्षा कोशिकाओं की उपस्थिति यह संकेत देती है कि शरीर प्रभावी ढंग से मुकाबला कर रहा है और इम्यूनोथेरेपी अच्छी तरह काम करेगी। शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि इन लोबुलर ट्यूमर में, कैंसर कोशिकाएं और प्रतिरक्षा कोशिकाएं भौतिक रूप रूप से एक-दूसरे के बहुत करीब थीं, जो यह दर्शाता है कि सैनिक बिल्कुल अग्रिम पंक्ति में थे, मुकाबला करने के लिए तैयार थे।
हालांकि, इस लामबंद सेना के बावजूद, हमला वास्तव में कभी शुरू ही नहीं हुआ। अध्ययन से पता चला कि जबकि टी-कोशिकाएं मौजूद थीं और कैंसर के करीब थीं, वे निष्क्रियता (dysfunction) की स्थिति में फंसी हुई थीं। उन्होंने अपने हथियार पूरी तरह से सक्रिय नहीं किए थे। ट्यूमर को नष्ट करने के लिए आवश्यक जहरीले प्रोटीन छोड़ने के बजाय, कोशिकाएं सुप्त या अनुचित रूप से प्रशिक्षित अवस्था में बनी रहीं। शोधकर्ताओं ने इस विफलता का पता दो मुख्य समस्याओं से लगाया। पहला, वे कोशिकाएं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को कैंसर को पहचानने के लिए सिखाने के लिए जिम्मेदार थीं, वे अपना काम सही ढंग से नहीं कर पा रही थीं; वे टी-कोशिकाओं को जगाने के लिए आवश्यक संकेतों को प्रस्तुत करने में विफल रहीं। दूसरा, ट्यूमर के आसपास का वातावरण सक्रिय रूप से प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबा रहा था। ऊतक एक विशिष्ट प्रकार की सहायक कोशिका से भरे हुए थे, जिसे 'इन्फ्लेमेटरी कैंसर-एसोसिएटेड फाइब्रोब्लास्ट' (inflammatory cancer-associated fibroblast) कहा जाता है, जो एक रासायनिक बाधा बनाता है जो प्रतिरक्षा प्रणाली को बाधित करता है। ये कोशिकाएं ऐसे संकेत जारी करती हैं जो टी-कोशिकाओं को पूरी तरह से सक्रिय होने से रोकते हैं, जिससे हमला शुरू होने से पहले ही उसे कुंद कर दिया जाता है।
अध्ययन ने उन विशिष्ट आणविक संकेतों की भी पहचान की जो इस शटडाउन (shutdown) में योगदान करते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा स्वयं उत्पादित VTCN1 नामक प्रोटीन का उच्च स्तर मौजूद है, जिसे B7-H4 भी कहा जाता है। यह प्रोटीन प्रतिरक्षा प्रणाली पर एक ब्रेक की तरह कार्य करता है, जिससे टी-कोशिकाएं कार्य करने से रुक जाती हैं। अन्य प्रकार के कैंसर के विपरीत जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली लंबी लड़ाई के बाद थक जाती है, इनवेसिव लोबुलर कार्सिनोमा में ये टी-कोशिकाएं कभी पूरी तरह से लड़ाई शुरू ही नहीं कर पाईं। वे थकी हुई नहीं थीं; वे बस चालू होने में असमर्थ थीं। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुझाव देता है कि केवल थकी हुई कोशिकाओं को "जगाने" की कोशिश करना—एक ऐसी रणनीति जो अन्य कैंसर में काम करती है—यहाँ पर्याप्त नहीं हो सकता है।
निष्कर्ष बताते हैं कि इस विशिष्ट प्रकार के स्तन कैंसर में इम्यूनोथेरेपी की विफलता प्रतिरक्षा कोशिकाओं की कमी के कारण नहीं है, बल्कि समन्वय और सक्रियण की विफलता के कारण है। प्रतिरक्षा प्रणाली लामबंद है और मौजूद है, लेकिन वह एक दमनकारी वातावरण में फंसी हुई है जो उसे अपना काम करने से रोकती है। शोधकर्ता प्रस्तावित करते हैं कि इन रोगियों के लिए भविष्य के उपचारों को न केवल प्रतिरक्षा कोशिकाओं पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए, बल्कि उस आसपास के ऊतक पर भी ध्यान देना चाहिए जो उन्हें पीछे खींच रहा है। उन विशिष्ट सहायक कोशिकाओं को लक्षित करके जो दमनकारी वातावरण बनाती हैं और VTCN1 जैसे निरोधात्मक संकेतों को रोककर, इन रोगियों में प्रतिरक्षा प्रणाली की क्षमता को अनलॉक करना संभव हो सकता है। यह दृष्टिकोण उन महिलाओं के समूह के लिए एक नया रास्ता प्रदान करता है जिन्हें ऐतिहासिक रूप से मानक इम्यूनोथेरेपी परीक्षणों में पीछे छोड़ दिया गया था, जिससे एक जटिल जैविक पहेली को भविष्य के चिकित्सा नवाचार के लिए एक स्पष्ट लक्ष्य में बदल दिया गया है।
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