Invasive lobular carcinoma uncovers mobilized yet dysfunctional immunity driven by tumor-stroma crosstalk and antigen presentation defects
这项研究表明，尽管存在高水平的免疫浸润且在空间上靠近细胞毒性T细胞，但浸润性小叶癌由于抗原提呈缺陷以及由免疫调节性癌症相关成纤维细胞驱动的免疫抑制微环境，表现出对免疫治疗的耐药性，这提示靶向这些成纤维细胞可以增强治疗疗效。
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乳腺癌并非单一的疾病，而是多种不同状况的集合，每种状况都有其独特的行为和对治疗的反应。在这些类型中，一种被称为浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma）的特定类型经常给医生带来难题。与更常见的乳腺癌形式（倾向于形成明显的肿块）不同，这种变体通过单列细胞的方式在组织中扩散，这使得它更难被检测到，也更难用标准疗法进行治疗。多年来，研究人员一直试图解开一个谜题：为什么免疫疗法（一种训练人体自身免疫系统对抗癌症的方法）对某些患者效果显著，却对另一些患者失效。免疫系统依赖于专门的细胞（如T细胞）来识别并摧毁癌细胞。然而，在许多情况下，这些“士兵”虽然抵达了现场，却未能发起攻击，导致肿瘤不受控制地生长。了解为什么这在浸润性小叶癌中会发生至关重要，因为这影响了大量的女性，并且目前在基于免疫的治疗方案方面提供的成功选择很少。
来自法国马赛帕奥利-卡尔梅特研究所（Institut Paoli-Calmettes）的一个研究小组，通过仔细观察这些肿瘤内部的微观世界，着手解决这个谜团。他们将浸润性小叶癌与更常见的浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma）的免疫环境进行了对比，重点研究了那些由激素驱动且对HER2蛋白不产生反应的患者。通过结合先进的基因测序和详细的成像技术，他们检查了数千个样本，以观察究竟存在哪些细胞、它们位于何处以及它们正在做什么。他们的目标是理解为什么免疫系统虽然在这些肿瘤中似乎存在，却无法有效地摧毁癌症。
研究人员发现了一个令人惊讶的矛盾现象。当他们观察肿瘤中的免疫细胞数量时，发现浸淋性小叶癌实际上含有相当丰富的免疫细胞。事实上，这些肿瘤含有高水平的细胞毒性T细胞（即设计用于杀死癌细胞的“士兵”），以及类似于免疫系统“训练营”的有组织结构。在许多其他类型的癌症中，如此强大的免疫细胞存在意味着身体正在进行有效的反击，且免疫疗法将会奏效。研究人员还发现，在这些小叶癌肿瘤中，癌细胞与免疫细胞在物理位置上非常接近，这表明“士兵”们正处于前线，随时准备交战。
然而，尽管有这样一支动员起来的军队，攻击却从未真正开始。研究显示，虽然T细胞存在且靠近癌细胞，但它们却陷入了功能障碍的状态。它们并未完全激活自己的武器。T细胞并没有释放出摧毁肿瘤所需的毒性蛋白质，而是保持在一种休眠或训练不当的状态。研究人员将这种失败归因于两个主要问题。首先，负责教导免疫系统如何识别癌症的细胞没有正确履行职责；它们未能提供必要的信号来“唤醒”T细胞。其次，肿瘤周围的环境正在积极抑制免疫反应。组织中充满了一种被称为“炎症性癌症相关成纤维细胞”的特定类型支持细胞，这种细胞会创造一个抑制免疫系统的化学屏障。这些细胞释放信号，使T细胞无法完全激活，从而在攻击开始前就将其削弱。
该研究还确定了导致这种停滞的特定分子信号。研究人员发现，肿瘤细胞本身产生了高水平的名为VTCN1（也称为B7-H4）的蛋白质。这种蛋白质充当了免疫系统的“刹车”，阻止了T细胞发挥功能。在其他类型的癌症中，免疫系统可能会在长期的战斗后变得“精疲力竭”，但在浸润性小叶癌中，这些T细胞甚至从未真正开始战斗。它们并非由于劳累过度而衰竭，而是根本无法“开启”。这一区别至关重要，因为它表明，仅仅尝试“唤醒”那些精疲力竭的细胞（这种策略在其他癌症中行之有效）在这里可能并不足够。
研究结果表明，这种特定类型乳腺癌对免疫疗法的反应失败，并非由于缺乏免疫细胞，而是由于协调与激活的失败。免疫系统已被动员并存在于此，但它被困在一个抑制性的环境中，无法履行其职责。研究人员建议，未来针对这些患者的治疗不应仅仅关注免疫细胞本身，还应关注阻碍它们的周围组织。通过针对创造抑制环境的特定支持细胞，并阻断像VTCN1这样的抑制信号，或许可以释放这些患者体内免疫系统的潜力。这种方法为这群在标准免疫疗法临床试验中历史上被忽视的女性群体提供了一条新的道路，将一个复杂的生物学谜题转化为未来医学创新的明确目标。
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